popdociul@yahoo.com
Dr. HALPERN ALINA medic primar Spitalul de Pneumoftiziologie "Sf. Stefan" Bucuresti
INTRODUCERE
Cancerul pulmonar cu celule mici este o tumoră malignă epitelială
formată din celule mici, cu citoplasmă săracă, marginală, de
aspect fin, granular şi cu absenţa nucleolilor. Are o rată înaltă
a mitozei şi necroză extensivă. Se diferenţiază printrun raport
foarte înalt nuclearo-citoplasmic (1).
Până în prezent nu se cunosc precursori, ca şi pentru cancerul
pulmonar cu celule neuro-endocrine. Hiperplazia difuză
neuro-endocrină nu este considerată leziune pre- neoplazică (1).
Neoplasmele neuro-endocrine ale plămânului reprezintă un spectru
larg de entităţi fenotipice,
biologic distincte, începând cu carcinoizii tipici şi atipici până la cancerul pulmonar cu celule mici şi cancerul pulmonar cu celule neuro-endocrine.
biologic distincte, începând cu carcinoizii tipici şi atipici până la cancerul pulmonar cu celule mici şi cancerul pulmonar cu celule neuro-endocrine.
Aspectul neuro-endocrin se evidenţiază prin imuno-histochimie şi
microscopie electronică (2).
Cancerul pulmonar cu celule mici face parte simultan şi din tumorile
neuro endocrine alături de cancerul pulmonar cu celule
neuro-endocrine şi carcinoizii tipici şi atipici (3, 4). Cancerul
pulmonar cu celule
mici se deosebeşte morfologic de cancerul
pulmonar cu celule neuro-endocrine,dar chimioterapia pentru cancerul
pulmonar cu celule mici s-a dovedit eficientă şi pentru cancerul
pulmonar cu celule neuro-endocrine. Ele sunt entităţi foarte
strânse.
Cancerul pulmonar cu celule mici este o maladie, care răspunde bine
la tratamentul chimioterapic putând ajunge la o rată de răspuns
favorabil de 70%-80% din cazuri,din care peste o treime sunt
răspunsuri complete (5). Dar în schimb durata supravieţuirii este
scurtă şi 75%-80% sucombă în primii 2 ani.
Din clasificarea tumorilor a OMS din 2004 s-a scos varianta oat-cell,
datorată lipsei de diferenţe clinice şi terapeutice(3, 4). Uneori
leziunile sunt mixte şi 28% din eşantioanele chirurgicale au
prezentat şi o componentă de cancer fără celule mici. Este
necesar ca minimum 10% din lezuni să fie de tip- pur-cancer cu
celule mici pentru a-l numi cancer cu celule mici (5).
În privinţa susceptibilităţii apariţiei cancerului cu celule
mici, s-a observat că variaţiile genetice ale mi-ARN(micro-ARN),
care efectuează controlul asupra genelor ţintă, produc alterări
ale susceptibilităţii individuale în cancerul cu celule mici.
Astfel s-au identificat 2SNP (single-nucleotide polimorphism):
rs3134615 şi rs2291854 localizate într-o zonă a genei MYCL1 şi al
complexului neuronal de desvoltare hASH-1 (human Achaete-scute
homlog-1). S-a identificat că allelele SNP-ului rs3134615 sunt
asociate cu creşterea riscului pentru cancerul cu celule mici
probabil prin atenuare interacţiunii cu miARN hsa-miR-1827 ducând
la alterarea expresiei genei MYCL1(6)
DATE ASUPRA DIFERENŢIERII CELULARE
CU VALOARE DIAGNOSTICĂ
Cancerul pulmonar cu celule mici,prin definiţie,este o proliferare,
care ia naştere din celulele bazale bronşice şi exprimă
cytokeratină cu greutate moleculară joasă.
Carcinoamele micro-celulare au o rată mitotică înaltă a
proliferării şi se pot evidenţia prin determinarea indexului
Ki-67 (index de proliferare). Carcinomul cu celule mici este de fapt
un neoplasm aneuploid.
O altă semnătură moleculară este TTF-1(thyroid transcription
factor-1). El este prezent în carcinoamele înalt neuro-endocrine şi
nu în tumorile carcinoide (7)
Prezenţa TTF-1 ne ajută la diagnosticul diferenţial cu carcinomul
basaloid (subset al cancerului pulmonar cu celule mari), care nu
prezintă expresie a TTF-1 (8, 9)
Diagnosticul diferenţial este necesar de stabilit între cancerul cu
celule mici şi tumorile pulmonare sau toracice neuroectodermale.
Diferenţierea se face prin faptul că aceste din urmă tumori au un
marker specific CD99(MIC2) şi nu exprimă cyto-keratină şi nici
TTF-1 (8, 9). Totuşi 25% din cazurile de cancer cu celule mici
prezintă markerul CD99 (10).
Cancerul cu celule mici mai prezintă 3 markeri
neuro-endocrini:chromogranin synaptophysin şi CD56 (neural cell
adhesion moleculeNCAM). CD56 se consideră a fi cel mai sensibil
marker în cancerul cu celule mici (11).
Severitatea şi agresivitatea bolii necesită în special un
diagnostic precoce. De curând(2011) s-au studiat prezenţa de
auto-anticorpi faţă de 6 antigene asociate
tumorii: p53, CAGE, NY-Eso-1, GBU4-5, ANNEXIN-1, SOX-2 şi HU-D În 55%
din cazuri s-au găsit- cel puţin la un antigen din cei 6 antigeni
tumorali- auto-anticorpi. La 4 din pacienţi s-au găsit
auto-anticorpi cu 3 luni înainte de a fi descoperită tumora. Nu
s-au găsit auto-anticorpi făţă de ANNEXIN la niciun caz cu cancer
cu celule mici,lucru ce ar putea avea valoare diagnostică. Frevenţa
auto-anticorpilor a oscilat între 4% pentru GBU 4-5 şi 35% pentru
SOX2.
Testul este necesar pentru detectarea cancerului cu celule mici la
pacienţii cu risc crescut (12).
MODIFICĂRILE GENETICE MOLECULARE IMPLICATE
ÎN
PATOGENEZA CANCERULUI CU CELULE MICI
CALEA SHH (SONIC HEDGEHOG)
Această cale de semnalizare induce diferenţierea neuro-endocrină
prin elaborarea şi recepţia semnalelor SHH în compartimentul
epitelial al celulelor stem. Liniile celulare de cancer cu celule
mici exprimă SHH. Fixarea SHH pe receptorul PATCH, duce la activarea
factorului de transcripţie GLI 1.
Această cale de semnalizare este activată în cancerul cu celule
mici şi este implicată în fenotipul malign. Cale SHH poate fi
blocată cu ajutorul unei substanţe chimice CYCLOPAMINE (extract de
VERATRUM), care blochează proliferările celulare (13)
EXPRESIA FACTORULUI DE TRANSCRIPŢIE hASH-1
(HUMAN ACHAETE-SCUT HOMOLOGUE-1)
hASH-1 este un factor de transcripţie şi joacă rol crucial în
determinarea şi diferenţierea neuronal-endocrină, în desvoltarea
normală a sistemului nervos, a celulelor endocrine endodermale
(14,15)(16,17).
În cancerul cu celule mici, în cancerul fără celule mici cu
componentă neuro-endocrină şi în tumorile bronşice carcinoide,
hASH-1 se găseşte prezent la un nivel înalt şi uniform(18).
hASH-1 promovează proliferarea căilor aeriene epiteliale şi
potenţează tumorigeneza în situaţia pierderii funcţiilor p53
şipRb (16).
Datele sugerează că expresia hASH-1 în tumorile cu componentă
neuro-endocrină imită (repetă) modul de desvoltare din perioada
embronară (1). El intervine în stabilirea fenotipului tumoral, dar
nu intervine în menţinerea lui (1).
ALTERĂRILE CĂII p53
Mutaţiile genei p53 sunt o anormalitate frecventă în cancerele
umane, inclusiv Cancerul Pulmonar. În cancerul pulmonar este mai
comună în cancerul cu celule mici, decât în cancerul fără
celule mici. În cancerul cu celule mici se observă în 80% din
cazuri.
În cancerul cu celule mici este o legătură strânsă între fumat
şi frecvenţa tipul şi aspectul mutaţiei cu o prevalenţă a
transversiunilor G-T (1).
În avalul căii p53 sunt dereglate mai multe gene ţintă,cea mai
frecventă fiind calea Bcl 2-Bax şi raportul dintre ele (20, 21).
Bcl 2 este reglată transcripţional negativ, spre deosebire de Bax,
care este reglată pozitiv de către p53 Supra reglarea Bcl 2 (care
are acţiune anti.-apoptotică) şi subreglarea Bax (care are acţiune
pro-apoptotică) este mult mai frecventă în cancerul cu celule mici
decât în cancerul fără celule mici şi ne confirmă rezistenţa
la apoptoză în cancerul cu celule mici.
O altă genă ţintă transcripţională a p53 este FAS. Aceasta este
un membru al super-familiei de proteină transcripţională Tumor
necrosis factor (TNF).
În contact cu ligandul FASL, FAS induce apoptoza cu ajutorul căilor
de semnalizare intracelulare ce includ Caspase-8 şi FADD (FAS
associated death domain).
Alterarea căii FAS duce la rezistenţă la apoptoză în multe
tumori solide umane inclusiv Cancerul Pulmonar (21,22).
Pierderea expresiei FAS pe suprafaţa celulară în tumorile
neuro-endocrinen se corelează cu rezistenţă celulară faţă de
apoptoza mediată de FAS (23)
În studiile histochimice se observă în cazul cancerului cu celule
mici ,o absenţă sau o reducere severă a expresiei FAS, în
comparaţie cu celulele normale, în 94% din cazuri.
În contrast, FASL este foare exprimat în 90% din cazuri în
cancerul cu celule mici, iar în Adenocarcinom şi în forma
squamoasă este subexprimat-faţă de normal – în 70% din cazuri.
Prezenţa supra-expresiei FASL şi subreglarea FAS în cancerul cu
celule mici ne sugerează că celulele tumorale evadează de acţiunea
sinucigaşă. Acest lucru face ca celulele cancerului cu celule mici
să inducă uciderea paracrină a celulelor T cito-toxice, care
exprimă FAS. Acest lucru se confirmă şi prin numărul mic de
infiltrate limfocitare şi în special celulele T cito-toxice.
Caspase-8 este metilată în liniile celulare ale cancerului pulmonar
şi nu mai poate contribui la inducerea apoptozei (24).
ALTERĂRILE RETINOBLASTOMULUI ÎN CANCERUL PULMONAR
Retinoblastomul(Rb) este o genă tumor-supresoare, care codifică o
proteină nucleară, care acţionează ca punct de control al
ciclului celular în faza G în funcţie de starea de fosforilare,
care este reglată parţial de p53. Oprirea în faza G este
desăvârşită de forma hipofosforilată a Rb, care se fixează pe
E2F1 şi îi reprimă activitatea transcripţională.
Rb este astfel calea ţintă majoră a reglării ciclului
celular (25).
Proteina Rb (pRb) împreună cu p16INK4 şi CyclinD1 sunt componentele
majore ale căii Rb,care controlează tranziţia dela fazaG1 către
faza S în cadrul ciclului celular.
p21 este un inhibitor al cyclin-dependent kinaselor (CDK). Prin
aceasta se previne fosforilarea Rb, permiţând oprirea în faza G1.
Invers cyclin D1 împreună cu CDK4 şi CDK6 desăvârşesc
fosforilarea Rb, cu eliberarea factorului de transcripţie E2F1, care
este urmată de tranziţia dela fazaG1 la faza S, lucru ce duce la
creşterea proliferării.
p16INK4 este o genă tumor-supresoaree. Ea este un inhibitor care
previne asocierea cyclin-dependent kinaselor CDK4 şi CDK6 cu
cyclinele de tip D.
Pierderea expresiei p16INK4 este un eveniment precoce şi se
corelează cu supravieţuire redusă (2-26).
În cancerul cu celule mici avem o relaţie inversă între Rb şi
p16INK4.
În cancerul cu celule mici avem o relaţie directă întreRb şi
cyclinD1.
Toate acestea ne arată că Rb este calea majoră ţintă a reglării
ciclului celular (1)
Cancerul cu celule mici precum şi cancerul cu celule neuro-endocrine
nu se colorează nuclear (imunohistochimic) pentru proteina Rb.
Cancerul cu celule mici şi cancerul cu celule endocrine au
anormalităţi ale căilor Rb şi p16INK4
Carcinoizii se colorează pozitiv nuclear pentru Rb. Carcinoizii
tipici au normale căileRb şi p16INK4. Carcinoizii atipici au
parţial anormalităţi ale p16INK4 sau Rb (2, 27, 28).
Proteina Rb intactă se observă numai în 10% din cancerele cu
celule mici.
Supra-expresia cyclinD1 se observă numai în 1,3% din cancerele cu
celule mici.
Pierderea p16INK4 se observă numai în 7% din cancerele cu celule
mici.
Supra expresia CyclinE cu pierderea concomitentă a Rb se observă
30%-40% din cancerele cu celule mici (1,29).
Mecanismul activării genei Rb în cancerul cu celule mici nu este
bine cunoscut,mutaţiile fiind mai frecvente pe liniile celulare
decât în tumori. S-au detectat doar 25% mutaţii - în tumorile de
cancer pulmonar cu celule mici- situate în exonii 13-18 sau în
exonii 20-24 ale genei Rb (1, 29).
ALTERAREA p14ARF şi MDM2(REGLATORI AI CĂII p53)
p14ARF este un produs al locusului CDKN2 (INK4a). Împreună cu p16INK4a
este implicat în reglarea ciclului celular.
p14ARF inhibă MDM2,promovează p53, care la rândul ei acţionează
asupra p21, care fixându-se pe complexele Cyclin-CDK întârzie
progresia ciclului celular şi induce apoptoza întrun mod dependent
(30) sau şi întrun mod independent de p53 şi MDM2 (1)
Pierderea p14ARF prin mutaţii homozigote a genei CDKN2a (p16INK4a)
duce la creşterea nivelului MDM2, care induce pierderea funcţiei
p53 şi pierderea controlului celular.
MDM2 (murine double minute2) este o oncogenă. MDM2 acţionează
asupra p53 şi anume prin antagonizarea activităţii ei
transcripţionale şi promovează degradarea ei (31, 32, 33). Acest
efect inhibitor asupra p53 este contra-atacat de p14ARF (34), care
fixându-se pe MDM2 inhibă degradarea p53 (35). p14ARF previne
reglarea prin feed-back negativ de către MDM2 asupra p53.
MDM2 a fost găsit exprimat în 30% din cazurile de cancer cu celule
mici şi alte cancere neuro-endocrine,însoţit de excluderea genei
p14ARF.
Între p14ARF şi MDM2 există o relaţie inversă.Raportul
MDM2/p14ARFmai mare de cifra1 ne arată un fenotip de tumoră cu o
componentă neuro-endocrină.
Mai există o inter-acţiune între MDM2 şi Rb şi anume: MDM2
inhibă funcţia de reglare a Rb printrun mecanism încă necunoscut.
Supra-expresia MDM2 şi (sau) pierderea p14ARF din cancerul cu celule
mici alterează funcţiile p53 şi Rb permiţând inactivarea căilor
p53 şi Rb. Se favorizează astfel evaziunea opririi în fazele G1
şiG2 ale ciclului celular (1) şi avem astfel proliferare celulară.
SUPRA EXPRESIA E2F1.
E2F1 este un factor de transcripţie şi este un component cheie al
ciclului celular,care acţionează prin transactivarea genelor
necesare intrării în faza S
E2F1 este supra exprimat în cancerul cu celule mici în 92% din
cazuri şi este nedectabil în 90% din cazurile de cancer fără
celule mici (36). În cancerul cu celule mici, în contrast cu
cancerul fără celule mici, suprareglarea E2F1 este asociată cu
acumulare nucleară şi cu o supra expresia a mai multor gene ţintă.
E2F1 este supra exprimat în cancerul cu celule mici şi în
cancerul cu celule mari neuro-endocrine şi se asociază cu un
index înalt Ki-67 şi un raport Bcl2/Bax>1. Nu s-a observat o
amplificare a E2F1 (36). Raportul Bcl2/Bax>1 se corelează cu un
index apoptotic scăzut în tumorile neuro-endocrine. Raportul este
mai mare în cancerul cu celule mici, faţă de cancerul fără
celule mici. Raportul respectiv se corelează cu o supra-reglare a
E2F1 în cancerul cu celule mici. În cancerul fără celule mici
avem un raport Bcl2/Bax<1 şi o expresie scăzută a E2F1.
E2F1 este implicat în carcinogeneza umană şi este eliberat prin
fosforilarea Rb.
Suprareglarea E2F1 este probabil responsabilă de supra reglarea
cyclin E în cancerul cu celule mici, unde avem absenţa Rb, deoarece
cyclin E este una din ţintele de transripţie al E2F1. Dereglarea
E2F1 în tumorile pulmonare neuro-endocrine sugerează că această
dereglare este implicată în carcinogeneză (36).
În timpul tumorigenezei E2F1 este implicată atât ca
oncogenă (Johnson în1993, citat 36) sau ca genă tumorsupresoare
(Pierce în1999, citat 36), acest lucru depinzând de context şi de
abilitatea de a induce proliferare celulară şi (sau) apoptoză
dependentă sau nu de p53.
În cancerul cu celule mici E2F1 acţionează ca oncogenă, este
supra reglată, cancerul cu celule mici fiind cea mai proliferativă
şi agresivă formă de Cancer Pulmonar. Ca oncogenă duce la
proliferare necontrolată probabil prin contracararea acţiunii
inhibitorilor de tyrosine-kinase.
Ca posibilitate viitoare terapeutică,trebuie să neutralizăm
producţia de E2F1 în cancerul cu celule mici pentru a inhiba
proliferarea, iar în cancerul fără celule mici-invers-trebuie să
inducem expresia E2F1 pentru a restitui apoptoza (36).
DELEŢII LA CROMOZOMUL3p
Majoritatea cancerelor cu celule mici au pierderi allelice în
segmentul 3p. Aceasta este o zonă bogată în gene. Genele care
prezintă LOH (pierderea heterozigozităţii) sunt de regulă gene
tumor-supresoare.
Printre genele localizate în regiunea 3p implicate în cancerul cu
celule mici, deosebim:
- gena FHIT(3.14.2) este implicată în reglarea apoptozei şi a controlului celular (37). Gena FHIT este subreglată (pierderea expresiei proteinei FHIT) în peste 80% din cancerele cu celule mici (38). Acest lucru favorizează proliferarea celulară.
- -gena SEMA3F (class 3 semaphorin) este foarte frecvent alterată în Cancerul Pulmonar şi în special în cancerul cu celule mici. Este localizată în zona 3p.21.3 şi îşi pierde funcţia în zona de deleţii 3p.
- gena RASSF 1(Ras-associated domain family 1A) este localizată în zona 3p.21.3 şi este o genă candidat tumor supresoare. Ea intervine şi în progresia ciclului celular, prin interacţiune cu calea Rb.În Cancerul Pulmonar suferă pierderi allelice.Gena prezintă 2 produş i(1A şi1C),din care RASSF 1A suferă o inactivare epigenetică în cancerul pulmonar prin hipermetilarea regiunii respective şi în special în cancerul cu celule mici ajungând la 90% din cazuri (39). În mod normal ea are proprietatea de a suprima creşterea şi pe datele experimentale –are acţiune anti-tumorigenă (39,40).
- gena SEMA 3B este localizată tot în zona 3p.21 şi este potenţial o genă tumor-supresoare. S-a găsit metilarea ei în cancerul fără celule mici, dar acest lucru nu s-a observat şi în cancerul cu celule mici.
- o altă genă tumor-supresoare situată în zona 3p.24.26 este RAR-beta. Acidul retinoic are rol în desvoltarea pulmonară şi în diferenţierea celulară prin interacţiunea sa cu receptorii retinoid nucleari codificaţi de gena RAR-beta sau RAR-XR S-a observat în 72% din cazurile de cancer cu celule mici o inactivare epigenetică prin metilare a RAR-XR(40).
EXPRESIA
TELOMERAZEI
Human telomeraza reverstranscriptaza este o ribonucleoproteină,ce
sintetizează secvenţele telomerice,care descresc cu fiecare
diviziune celulară. În celula canceroasă această activitate duce
la proliferare nelimitată (imortală).
Aproape toate cancerele cu celule mici prezintă o activitate înaltă
a telomerazei (41,42,43). Scurtarea telomerilor acţionează ca un
ceas mitotic.
Activitatea telomerazei celulelor se exprimă prin hTERT, care este
subunitatea catalitică a revers-transcriptazei. Există o
concordanţă între expresia proteinei hTERT şi detectarea
activităţii telomerazei.
Activitatea telomerazei poate fi folosită ca marker diagnostic. În
cancerul pulmonar fără celule mici, activitatea telomerazei este
scăzută in forma sa squamoasă şi foarte scăzută în
adenocarcinom. În schimb este foarte crescută în cancerul cu
celule mici ,în cancerul cu celule mari ,forma basaloidă şi în
cancerul pulmonar cu celule neuro-endocrine.
Imuno-histochimic se observă o coloraţie difuză şi intensă
nucleară în cancerul cu celule mici şi în forma basaloidă a
cancerului cu celule mari, pe când în adenocarcinom şi în forma
squamoasă a cancerului fără celul mici se observă o coloraţie
nucleară sau nucleolară (44). Expresia telomerazei este mai scăzută
în stadiul I şi creşte cu extensia bolii. Deasemeni coloraţia
nucleolară se corelează cu o supravieţuire scurtă
Astfel expresia telomerazei este distinctă printe subseturile
histo-patologice ale Cancerului Pulmonar şi influenţează
prognosticul.
FACTORII ANGIOGENICI
VEGF (vascular endothelial growth factor) este o proteină de
semnalizare implicată în vasculogeneză(formarea sistemului
circulator) şi în angiogeneză (creştere vasculară din vasele
pre-existente). Activitatea ei este limitată numai la celulele
endoteliale.
Toţi membrii familiei VEGF stimulează răspunsul celular prin
fixare de receptorii tyrosine-kinase de pe suprafaţa celulară. Sunt
3 receptori tyrosine-kinase de pe suprafaţa celulară:
VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2(Flk-1 (KDR) şi VEGFR-3(Flt-4) (45, 46).
VEGFR-2 pare să medieze aproape toate răspunsurile celulare
cunoscute.VEGFR-1 şi VEGFR-2 au rol în desvoltarea normală a
plămânului şi în maturarea celulelor epiteliale alveolare (47).
VEGF este secretat de celulele tumorale.Deasemeni şi receptorii
VEGFR-1 şi VEGFR-2 sunt exprimaţi în celulele tumorale (1)
S-au mai descoperit încă 2 receptori ai VEGFR-2: Neuropilin-1 şi
neuropilin-2 (NP1 şi NP2), care s-au găsit în celulele neuronale şi
în celulele endoteliale şi sunt exprimate în diferite celule
tumorale.VEGF poate fi implicat fie printrun mod direct autocrin, fie
indirect prin receptorii NP1 şi NP2 (48).
Mai multe celule tumorale-inclusiv cancerele pulmonare-exprimă
VEGFR-1,VEGFR-2,cât şi NP 1 şiNP 2 (48).
Un alt ligand al neuropilinelor este SEMA 3F,care este un antagonist
al VEGF
SEMA 3F a fost izolat din regiunea 3p, regiune unde există pierderi
ale heterozigozităţii în tumorile pulmonare. SEMA3F ar o
activitate tumor supresoare,care este mediată de reducerea
activităţii integrinelor, a adeziunii la componentele matricei
extra-celulare şi reducerea fosforilării căii de semnalizare
MAPK (49). SEMA 3F are deasemeni rol apoptotic şi anti-migrator. Ea
joacă rol important în adezunea celulară.Piederea SEMA 3F în
cancerul cu celule mici este semnificativă şi contribuie la
patogenia cancerului cu celule mici (1).
SEMA3F se leagă de NP1 şi NP2 şi îşi împarte cu VEGF această
legătură,devenind un antagonist al VEGF. Există astfel o
competiţie între VEGF şi SEMA3F pentru a se lega de receptorii NP1
şi NP2.
Pierderea SEMA3F şi câştigul VEGF165 duce la creşterea tumorii.
Pierderea SEMA3F este semnificativă în cancerul cu celulele mici şi
contribuie la patogenia acestuia. Această pierdere este precoce în
cancerul cu celule mici şi este asociată cu cu o agresivitate
crescută a tumorii (49).
Alterarea precoce a căii VEGF-SEMA3F-NP se observă în timpul
progresiei Cancerului Pulmonar (48).
PROTEINELE COMPLEXULUI CADHERIN-CATENIN
Cancerul pulmonar cu celule mici se caracterizează prin creşterea
invazivă a celulelor tumorale,cu tendinţă la metastazare precoce,
facându-l contra-indicat chirurgical.
E-cadherin este membru al familiei CADHERIN, care mediază adeziunea
celulară dependentă de calciu. Este o glicoproteină transmembrană.
Ea joacă un rol important în carcinogeneză şi în invazia
tumorală.
Beta catenin este o proteină citoplasmică, care inter-acţionează
direct cu E-cadherin. Ea leagă această moleculă de
actin-cyto-skeleton, via alfa-catenin Funcţia de adeziune celulară
depinde de integritatea întregei reţele: E-cadherin, Beta-catenin,
actin (1) Scăderea reglării E-cadherin duce la descreşterea
diferenţierii şi creşte agresivitatea tumorii şi frecvenţa
metastazării.
În tumorile neuro-endocrine s-a observat o foarte frecventă
alterare a expresiei E-cadherin si a Beta Catenin în proporţie de
90% din cazuri. În cancerul cu celule mici Beta-Catenin nu se
colorează. Acest lucru este în contrast cu carcinogeneza din
cancerul colorectal unde avem o activare a Beta-Catenin (50,51,52).
În cancerul cu celule mici Beta-Catenin este localizată în zona de
deleţii 3p, anume în zona 3p21.3, având mai degrabă funcţie de
genă tumor supresoare, decât de oncogenă (1).
FACTORUL DE CREŞTERE AL
TYROSINE-KINASELOR ŞI RECEPTORII SĂI
Receptorii tyrosine-kinase sunt molecule cheie în diferenţierea
normală celulară. Ei sunt implicaţi în etiologia unor tumori
maligne. Ei sunt de regulă dereglaţi sau mutaţi în cancerele
umane şi sint molecule ţintă atractive în cadrul terapiei cu
inhibitori selectivi (53).
- Receptorul tyrosine/kinase KIT împreună cu receptorul
PDGF(platelet derived growth factor) promovează(duc) la o cascadă
de semnale intra citoplasmice care la rândul lor duc la creştere
celulară (54, 55, 56, 57).
Activarea c-KIT tyrosine-kinase prin factorul celular stem este unul
din mecanismele propuse pentru explicarea patogeniei cancerului cu
celule mici (58). 70% din cancerele cu celule mici exprimă
receptorul tyrosine-kinase KIT şi ligandul său STEM CELL
FACTOR (SCF)(59). Nu se cunosc multe date despre receptorul PDGF în
celulele cancerului cu celule mici(1).
Acţiunea KIT/SCF poate fi inhibată cu ajuorul unui inhibitor de
tyrosie-kinase denumit STI571 care inhibă activarea KIT mediată de
SCF(59). STI571 inhibă şi activarea MAPK şi AKT mediate de SCF,
dar nu are efect asupra Insulin-Like Growth Factor. Este un inhibitor
al creşterii. El blochează sau încetineşte recăderea după
chimoterapie. El poate fi administrat împreună cu Carboplatin şi
Etoposide (59,60).
- MET este produsul proto-oncogenei c-MET şi este un
receptor-kinase. Împreună cu ligandul său Hepatocyte growth factor
(HGF) sunt implicaţi în tranziţia epitelial-mezemchinală, în
proliferare, creşterea vieţii celulare ,în angioneză, activează
motilitatea celulară, creşte invazia şi este supra exprimat în
multiple tumori solide (58) Activarea aberantă a MET provoacă o
cascadă de semnale citoplasmice ce duc în continuare la activarea
unor multiple semnale de transducţie şi transcripţie (58, 61, 62, 63)
c-MET pare să fie activat întrun mod paracrin, în timp ce HGF e
produs de celulele stromale.
Supra
expresia şi mutaţiile c-MET pot duce la carcinogeneză în multiple
tumori În Cancerul Pulmonar găsim un nivel crescut al c-MET-mARN.
În cancerul cu celule mici este exprimat şi fosforilat. Calea
MET/HGF contribuie la desvoltarea fenotipului invaziv şi are rol
important în oncogeneza cancerului pulmonar cu celule mici (58).
Activitatea căii Hepatocyte growth factor/c-METpoate fi inhibată cu
ajutorul unui compus Geldanamycin,care reduce fosforilarea
proteinelor c-MET. Acest lucru duce la inhibiţia creşterii,a
viabilităţii celulelor din cancerul cu celule mici, ducând la
apoptoză (58).
ÎN CONCLUZIE,
- Cancerul pulmonar cu celule mici este o tumoră malignă cu celule mici şi cu un raport foarte înalt nuclearo-citoplasmic.
- Nu i se cunosc precursori. El face parte simultan şi din tumorile neuro-endocrine, care se pun în evidenţă prin metode histo-chimice şi prin date dela microscopul electronic.
- Deşi răspunde foarte bine la tratament,durata supravieţuirii este scurtă. Pentru a fi numit cancer cu celule mici, trebuie să prezinte histologic cel puţin 10% lezuni de aspect pur de cancer cu celule mici.
- Cancerul cu celule mici este o proliferare ce ia naştere din celulele bazale bronşice. Are o rată înaltă a proliferării. Este un neoplasm aneuploid.
- TTF-1 este prezent la un nivel înalt cu valoare diagnostică pentru a-l diferenţia de carcinomul basaloid.
- Din trei markeri neuro-endocrini, cel mai sensibil pentru diagnostic este CD56 (NCAM)
Modificări genetice moleculare în patogeneza cancerului cu celule
mici.
- Calea SHH induce diferenţierea neuro-endocrină şi este activată şi implicată în fenotipul malign al cancerului cu celule mici.
- Factorul de transcripţie hASH, cu rol în diferenţierea neuro-endocrină este prezent la un nivel înalt în cancerul cu celule mici.
- Mutaţiile genei p53 sunt prezente în 80% din cazurile de cancer cu celule mici.
- Gena Bcl 2-genă anti-apoptotică- este supra reglată, iar gena Bax pro-apoptotică este subreglată în cancerul cu celule mici.
- Gena transcripţională FAS, care induce apoptoza,este redusă în cancerul cu celule mici.În schimb ligandul(FASL) este foarte exprimat. Acest lucru duce la evadarea celulelor tumorale de apoptoză şi contribuie la proliferare.
- RETINOBLASTOMUL este calea majoră a reglării ciclului celular. pRb împreună cu p16INK4 şi cyclin D1 sunt componentele majore ale căii Rb, care controlează tranziţia dela fazaG1 la faza S a ciclului celular. În cancerul cu celule mici avem o relaţie inversă întreRb şi p16INK4 şi o relaţie directă între Rb şi cyclin D1. Cancerul cu celule mici şi cancerul cu celule neuro-endocrine au anormalităţi ale căilor Rb şi p16INK4.
- Reglatori ai căii p53, p14ARF este implicată în reglarea ciclului celular.
- MDM2 este o oncogenă care acţionează negativ asupra genei p53. Acest efect inhibitor este contracarat de p14ARF, care se fixează pe MDM2 şi inhibă degradarea p53
- Raportul MDM2/p14ARF>1 ne arată un fenotip de tumoră cu componentă neuro-endocrină.Supra-expresia MDM2 şi(sau) pierderea p14ARF din cancerul cu celule mici duc la inactivarea căilor p53 şiRb,lucru ce duce la amplificarea proliferării
- E2F1, factor de transcripţie este un component cheie al ciclului celular.Este supra-exprimat în 92% din cazurile de cancer cu celule mici.Se asociază cu un index Ki-67 înalt şi cu un raport Bcl 2/Bax>1. E2F1 este responsabil de supra reglarea cyclin E în cancerul cu celule mici unde avem absenţa Rb. Dereglarea E2F1 în cancerul cu celule mici sugerează implicarea ei în carcinogeneză.
- Genele localizate în regiunea 3p şi care sunt implicate în cancerul cu celule mici, sunt următoarele
- gena FHIT este subreglată în 80% din cazurile de cancer cu celule mici, favorizând proliferarea celulară.
- gena SEMA 3F este frecvent alterată în cancerul cu celule mici.
- gena RASSF1 este inactivată în 90% din cazurile de cancer cu celule mici.
- gena RAR-Xr este inactivată prin metilare în cancerul cu celule mici.
- Activitatea telomerazei este foarte crescută în cancerul cu celule mici. Expresia telomerazei creşte cu extensia bolii. Imuno-histochimic avem o coloraţie difuză nucleară în cancerul cu celule mici
- VEGF este o proteină de semnalizare implicată în vasculogeneză şi în angiogeneză şi stimulează răspunsul celular prin fixare de receptorii tyrosine-kinase de suprafaţă celulară. VEGF, VEGR-1, VEGFR-2 sunt secretaţi de celulele tumorale.
- Mai există alţi 2 receptori NP1 şi NP2, care sunt exprimaţi de celulele tumorale. Celulele din Cancerul Pulmonar exprimă VEGF şi receptorii tyrosine-kinase.
- Mai există un ligand al neuropilinelor SEMA3F, care este un antagonist al VEGF.Are rol apoptotic şi anti-migrator. Există o competiţie între VEGF şi SEMA3F pentrua se lega de neuropilinele NP-1 şi NP-2
- Pierderea SEMA3F în cancerul cu celule mici este semnificativă şi contribuie la patogenia cancerului cu celule mici şi este asociat cu creşterea agresivităţii.
- Complexul E-cadherin şi Beta-catenin mediază adeziunea celulară. În tumorile cu componentă neuro-endocrină este alterată expresia complexului în 90% din cazuri.
- Receptorul tyrosine-kinase KIT împreună cu receptorul PDGF sunt inactivate şi induc o cascadă de semnale intra-citoplasmice, ce duc la creştere celulară. 70% din cancerele cu celule mici exprimă receptorul tyrosine-kinase KIT şi ligandul său SCF(stem cell factor). Activarea KIT prin SCF este unul din mecanismele patogeniei cancerului pulmonar cu celule mici
- MET(produsul proto-oncogenei c-MET) este un receptor tyrosine-kinase şi are drept ligand HGF(Hepathocyt growth factor). Calea MET/HGF contribuie la desvoltarea fenotipului invaziv şi are rol în oncogeneza canceruluui cu celule mici prin activarea sa aberantă (supra-expresie sau aberaţii).
SINTEZE
FACTORII CARE FAVORIZEAZĂ
PROLIFERAREA ÎN CANCERUL PULMONAR CU CELULE MICI
Carcinoamele micro-celulare au o rată înaltă a
proliferării.Aceasta se evidenţiază prin determinarea indexului
Ki-67.
1) Calea de semnalizare SHH este activată în cancerul pulmonar cu
celule mici si este implicată în desvoltarea fenotipului malign şi
în diferenţierea neuroendocrină.
2) Factorul de transcripţie hASH este prezent la un nivel înalt,
promovează proliferarea căilor aeriene epiteliale şi potenţează
tumorigeneza, când se pierd funcţiile p53 şi pRb.
3) Prezenţa mutaţiilor genei p53 este foarte frecventă în
cancerul pulmonar cu celule mici. Acest lucru duce-în aval-la
dereglarea mai multor gene ţintă printre care:
- suprareglarea Bcl 2, subreglarea Bax şi creşterea raportului
Bcl/Bax,
- alterarea căii FAS, duce la rezistenţă faţă de apoptoza
mediată de ea (FAS),
- subreglarea FAS şi supraexpresia FASL (ligand) favorizează
proliferarea.
4) Metilarea Caspase-8 împiedecă apoptoza, ducând la proliferare
5) Fosforilarea Rb, prin acţiunea sumată a cyclinD1 împreună cu
CDK4 şi CDK6, duce la eliberarea factorului de transcripţie E2F1,
care este urmată de tranziţia dela faza G1 la faza S a ciclului
celular, ducând la proliferare. La acestea se adaogă pierderea
expresiei p16INK4A,care la rândul ei numai poate împiedeca
asocierea cyclin-dependent-kinaselor CD4 şi CD6 cu cyclinele de tip
D şi supra expresia cyclinE.
6) Pierderea p14ARF prin mutaţii homozigote duce la creşterea
nivelului MDM2, care în continuare induc pierderea funcţiei p53 şi
deci pierderea controlului ciclului celular. Asfel se amplifică
proliferarea.
7) E2F1 factor de transcripţie este supra exprimat în cancerul
pulmonar cu celule mici în 92% din cazuri şi practic nu se observă
în cancerul pulmonar fără celule mici. El este eliberat prin
fosforilarea Rb.Simultan cu absenţa Rb duce la supra reglare
cyclinE.
E2F1 acţionează în cancerul pulmonar cu celule mici ca oncogenă
supra reglată ducând la o proliferare agresivă, probabil prin
contracararea inhibitorilor de tyrosine-kinase.
8) Pierderea expresiei proteinei FHIT (subreglarea), alterarea genei
SEMA3F, alterarea prin hipermetilare a genei tumor supresoare RASSF1,
inactivare genei RAR-XR duc la proliferare celulară.
9) Activitatea telomerazei este foarte crescută în cancerul
pulmonar cu celule mici,activitate care creşte cu ceşterea
stadiului bolii, în comparaţie cu cancerul pulmonar fără celule
mici. Este un marker diagnostic.
10) Factorii angiogenici implicaţi în cancerul pulmonar cu celule
mici sunt:
VEGF proteină de semnalizare implicată în vasculogeneză şi în
angiogeneză.Membrii familiei stimulează răspunsul celular prin
fixarea de receptorii-tyrosine-kinase de la suprafaţa celulară
VEGFR1 şi VEGFR2. VEGFR2 mai prezintă 2 receptori Neuropilin1 (N)
şi neuropilni2 (NP2). Toate sunt exprimate în celulele tumorale. În
plus mai există SEMA3F care este un ligand al neuropilinelor şi
antagonist al VEGF.Are acţiune tumor-supresoare.Este un antagonist
al VEGF,legându-se de neoropilinele NP1 şi NP2. În cancerul
pulmonar cu celule mici pierderea SEMA3F şi câştigul VEGF165 duc
la creştere tumorală şi agresivitate.
11) Alterarea expresiei E-Cadherin Beta-Catenin este frecventă în
90% din cazurile de cancer pulmonar cu celule mici. Scăderea
reglării E-Cadherin duce la descreşterea diferenţierii, creşte
agresivitatea tumorii şi frecvenţa metastazării. Fenotipul de
adeziune celulară depinde de integritatea reţelei.
12) Receptorii tyrosine-kinase sunt molecule cheie în diferenţierea
celulară.
În cancerul pulmonar cu celule mici 70% din cazuri exprimă
receptorul tyrosine-kinase KIT şi ligandul său Stem Cell
Factor(SCF)Activarea Kit prin SCF este unul din mecanismele
patogeniei cancerului pulmonar cu celule mici.
MET, produsul oncogenei c/MET este un receptor tyrosine/kinase, care
împreună cu ligandul său HGF sunt implicaţi in tranziţia
epitelial-mezenchimală, în proliferare. Este supra-exprimat şi
fosforilat în cancerul pulmonar cu celule mici. Calea MET/HGF
contribuie la desvoltarea fenotipului invaziv şi are rol în
oncogeneza cancerului pulmonar cu celule mici.
GLOSAR
MYCL1 este un factor de transcripţie implicat în Cancerul Pulmonar
cu localizare în zona 1p34.3.
GL1- gliom associated oncogene homolog-1 (zinc finger protein). Este un
factor de transcripţie activat de calea de semnalizare Sonic
Hedgehog, care acţionează asupra compartimentului stem-cell şi
induce diferenţierea neuro-endocrină. Calea Sonic Hedgehog este
activată în cancerul cu celule mici.
SSH (SONIC HEDGEHOG HOMOLOG-1este o proteină din calea de
semnalizare Hedgehog. Controlează la adult diviziunea celulară a
ciclului celulelor stem şi este implicată în desvoltarea unor
cancere. Există un inhibitor al Hedgehog pe nume Robotnikin.
hASH-1 (human achaete-scute homolog-1) este un factor de transcripţie
crucial pentru desvoltarea sistemului nervos simpatic. Este prezent
în celulele cancerului pulmonar cu celule mici, lipseşte în
cancerele non-endocrine.
CD99 este o glicoproteină umană de suprafaţă codificată de gena
CD99. Este exprimată în toate leucocitele, mai ales îm tymocite.
Măreşte adeziunea şi apoptoza celulelor T şi participă la
migrare şi activare.
Graninele (chromogranin şi secretogranin ) sunt o familie de
proteine,care se găsesc într-o varietate de celule endocrine şi
neuro-endocrine.
Synaptophysin este o glicoproteină de membrană. Este prezentă în
neoplasmele cu componentă neuro-endocrină.
CD56 (neural cell adhesion molecule NCAM) este o glicoproteină
exprimată la suprafaţa neuronilor, celulelor Naturall Killer, în
celulele T activate, în ţesutul endocrin. Este prezentă în
cancerul pulmonar cu celule mici, alături de alte neoplasme
neuro-endocrine.
Antigene Tumorale- p53, CAGE1, N Y-Eso-1, GBU4-5, ANNEXIN, SOX2,
HU-D.
CASPASE 8. Este un membru al familiei Cysteine-Aspartic Acid Protease
(caspase). Are rol principal în faza de execuţie a apoptozei
celulare indusă de FAS şi alţi stimuli apoptotici.
FAS receptor este o importantă proteină receptor de suprafaţă
celulară, care face parte din familia TNF(tumor necrosis factor) şi
est cunoscut şi cu numele CD95. Induce apoptoza fixându-se de FAS
LIGAND.
p14ARF este un produs al locus-ului CDKN2A.
p16INK4A şi p14ARF sunt implicaţi în reglarea ciclului celular.
p14ARF inhibă MDM2, promovând p53, care activează p21, care la
rândul său inactivează CDK (cyclin-dependent-kinase).
Cyclin –dependent –kinasele de regulă promovează gene de
transcripţie care duc (împing) ciclul celular spre faza S.
Pierderea p14ARF prin mutaţie homozigotă şi a genei p16INK4A duc
la creşterea expresiei MDM2, care mai departe duce la pierderea
funcţiei genei p53, ajungându-se la pierderea controlului ciclului
celular.
FHIT Fragile hystidine triad protein este o genă tumor-supresoare.
Acţionează simultan cu gena VHL, tot o genă tumor-supresoare, care
protejează apariţia Cancerului Pulmonar de etiologie chimică.
SEMA3F este o proteină secretată de familia SEMAPHORIN 3. Sunt
molecule de semnalizare
RASSF este o genă cu funcţie de genă tumor-supresoare. Alterarea
expresiei ei prin mutaţii este asociată cu patogenia unor cancere.
RAR-beta Face parte dintr-o superfamilie de reglatori nucleari ai
transcripţiei. Se fixează de acidul retinoic şi intervine în
creşteea celulară şi în diferenţiere.
FLT-1 D3 human(VEGFR-1 D3 recombinant) este o proteină codificată
de gena FLT-1. Face parte din familia genei SRC. Are activitate
tyrosine-protein-kinase. Controlează proliferarea celulară şi
diferenţierea.
KDR (kinase insert domain receptor) este un receptor tyrosine-kinase
tip III.Este cunoscut ca VEGFR-2 kinase, ca CD309sau ca FLK-1(fetal
liver kinase)
CD (cluster differentiation). Este un protocol pentru clasificarea
moleculelor de suprafaţă celulară prezente pe leucocite,fiind
ţinte pentru imuno-fenotipizarea celulelor. Acţionează ca
receptori sau liganzi (moleculă care actionează asupra
receptorului). Intervin în semnalizare şi adeziune.
FLT4. Este o proteină codificată de gena FLT4. Acestă genă este
un receptor tyrosine-kinase pentru VEGF- C şi VEGF- D, care sunt
implicate în limfoangiogeneză.
NRP (neuropilin)-1. Este o proteină codificată de gena NRP-1. este
o proteină receptor, care se leagă de VEGF şi SEMAPHORIN.
NRP(neuropilin)-2. Este o proteină receptor codificată de gena
NRP-2. Ea se leagă de SEMA 3F protein şi interacţionează cu VEGF.
Are rol în desvoltarea cardio-vasculară,tumorigeneză şi în
ghidare axonului.
MAPK este o serine-threonină protein-kinază implicată în
expresia genelor, mitoză, diferenţiere, proliferare, supravieţuire
celulară, apoptoză.
BIBLIOGRAFIE
1) Dani S.Zander,
H.H.Popper, Jaishree Jagidar et al
Molecular Pathology of lung diseases
Editor Philip T.Cagle 2008 Small cell carcinoma pg. 293-300
E.Brambilla
2) Cagle PT,
El-Nagar AK,XU HJ et al Differential
retinoblastoma protein expression in neuro-endocrine tumors of lung
Am.J. Pathol.1997;150:393-400
3) Travis W.D, Colby
TV, Corrin B,et al WHOn
histological Cassification of Tumors.histological Typing of Lung and
Pleural Tumors 3rd
ed.berlin:Springer-Verlag;1999
4) Travis
WD,Brambilla E,Mueller-Hemerlink HK,Harris CC,
edsWorld Health Organization Classification
of Tumors.Pathology and Genetics of Tumors of the Lung,Pleura,Thymus
and Heart.Lyon:IARC Press; 2004
5) Nicholson
SA,Beasley MB,BrambillaE,et al Small
cell lung carcinoma(SCLC): a clinicopathologic study of 100 cases
with surgical specimens Am J Surg
Pathol 2002;26;1184-119
6) Fang Xiong,Chen
Wu,Jian Chang et al Genetic
variations in an mi-RNA-827 binding site in MYCL1 alters
susceptibility to small cell lung cancer Cancer
Research 2011;71(15):5175-51816)
7) Sturm N,Rossi
G,Lantuejoul S,et al Expression of
thyroid transcription factor-1(TTF-1) in the spectrum of
neuro-endocrine cell lung proliferations with special interest in
carcinoids
Hum.Pathol.2002;33(2);175-182
8) Halliday BE,
Slagel DD, Elsheikh TE,et al Diagnostic
utility of MIC-2 immunocytochimical staining in the differential
diagnostic of small blue cell tumors.
Diagn.Cytopathol 1998;19;410-416
9) Lumadue JA,Askin
FB,PerlmanEJ. MIC-2
analysis of small cell carcinoma Am j
Clin Pathol1994;102:692-694
10) Pelosi G,Le3on
ME,Vweronesi G,et al Decreased
immuno-reactivity of CD99 is an indepedent predictor of regional
lymph node metastases in pulmonary carcinoid tumors J
Thorac Oncol 2006 ;1(5):468-477
11) Lantuejoul S,Moro
D,Michalides RJ, et al Neural cell
adhesion molecules(NCAM) and NCAM-PSA expression in neuroendocrine
lung tumors Am J Surg Pathol
1998;22:1267-1276
12) Caroline J
Chapman,Alison J Thorpe Andrea Murray et al Immuno-biomarkers
in small cell lung cancer:potential early cancer signals. Clin.
Can. Research 2011;17(6)1474-1480.
13) Watkins DN,Berman
DM,Burkholder SG et al Hedgehog
signaling within airway epithelial progenitors and in small cell lung
cancer Nature 2003;422:313-317
14) Borges
M,Linnoila RI van de Velde HJ,et al. An
achaete-scute homologue essential for neuroendocrine differentiation
in the lung. Nature 19997;386:852-855
15) ITO T,Udaka
N,Yazawa T,et al Basic
helix-loop-helix transcription factor reglate the neuroendocrine
differentiation of fetal mouse pulmonary epithelium. Development
2000;127;3913-3921
16) Linnoila RI, Zhao
B,DeMayo JL et al, Constitutive
achaete-scute homologue-1 promotes airway dysplasia and lung
neuroendocrine tumors in transgenic mice Cancer
Research 2000;60:4005-4009
17) Linnoila
RI,Mushine JL,Steinberg SM,et al. Neuroendocrine
differentiation in endocrine and non-endocrine lung carcinomas Am,J
Clin Pathol 1988-90(6):641-652
18) Jiang SX,Kameya
T, Asamura H ,et al. hASH1
expression is closely correlated with endocrine phenotype and
differentiation in pulmonary neuroendocrine tumors. Mod
Pathol 2004;17:222-229
19) Brambilla
E,Negoescu A,Gazzeri S,et al Apoptosis-related
factors P53,Bcl2 and Bax in neuroendocrine lung tumors Am.
J.Pathol.1996;149:1941-1952
20) Jiang SX,Kameya
T,Sato Y,et al Bcl2 protein
expression in lung cancer and close correlation with neuroendocrine
differentiation Am..
J.Pathol.1996;148:837-8421)
21) Gastman
BR,Atarshi Y,reichert TE,et al FAS
ligand is expressed on human squamous cell carcinomas of the head and
neck,and it promotes apoptosis of T lymphocytes Cancer
Research 1999;59:5356-5364
22) Ungefroren H,Voss
M,Jansen M,et al Human pancreatic
adenocarcinomas express Fas and Fas ligand yet are resistant to
Fas-mediated apoptosis Cancer Research
1998;58;1741-1749
23) Viard-Leveugle
I,Veyrene S, French LE,et al Frequent
loss of Fas expression and function in human lung tumors with
overexpression of FasL
in small cell lung carcinoma J.
Pathol.2003;(201)2:268-277
24) Shivapurkar
N,Toyooka S,Eby MT,et al Differential
inactivation of caspase-8 in lung cancer Can.
Biol Ther 2002;1(1):54-58
25) K.G.WIMAN The
Retinoblastom gene:rol in cell cycle control and cell differentiation
The FASEB journal 1993, vol7,
no10:841-845 The journal of the Federation of Americain Societies
forExperimental biology
26) Gouyer V,Gazzeri
S.,Bolon I.et al Mechanism of
retinoblastoma gene inactivation in the spectrum of neuroendocrine
lung tumors Am J Respir Cell Mol Biol
1998;18;188-196
27) Dosaka-Akita
H,Cagle P T,Hiroumi H et al, Differential
retinoblastom and p16(INK4) protein expression in neuroendocrine
tumors of the lung Cancer
2000;88:550-556
28) Beasley
MB,Lantuejoul S,Abbondanzo S et al, The
p16/cyclinD1/Rb pathway in neuro-endocrine tumors of the lung Hum
Pathol 2003;34(2):136-142
29) Harbour JW, Lai
SL,Whang-Peng J et al Abnormalities
in structure and expression of the human retinoblastom gene in SCLC
Science 1988;241:353-357
30) Sherr CJ Tumor
surveveillance via the ARF-p53 pathway Genes
Dev1998;12:2984-2991
31) Chen I,Marechal
V,Levin AJ Mapping of the p53 and
mdm-2 interaction domains. Moll. Cell
Biol 1993;13:4107-4117
32) Momand j,Zambetti
GP,olson DC et al The mdm-2 oncogene
product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53-
mediated trans activation Cell
1992;69:1237-1245
33) Oliner
JD,Pietenpol JA,Thiagalingam S et al Oncoprotein
MDM2 conceals the activation domain of tumor supressor p53 Nature
1993;362;857-860
34) Tao W, Levine AJ,
Nucleocytoplasmic shuttling of
oncoprotein Hdm2 is required for Hdm2-mediated degradation of p53
Proc. Natl, Acad Sci USA
1999;96;3077-3080
35) Weber JD,Taylor
LJ,Roussel MF et al, Nucleolar Arf
sequesters Mdm2 and activates p53 Nat
Cell Biol1999;1:20-26
36) Eymin B,Gazzeri
S,Brambilla C et al Distinct pattern
of E2F1 expression in human lung tumors.E2F1 is upregulated in small
cell lung carcinoma Oncogene2001;20;1678-1687
37) Sard L,Accornero
P,Tornielli S et al, The tumor
supressor gene FHIT is involved in the regulation of apoptosis and
cell cycle control Proc. Natl Acad Sci
USA1999;96:8489-8492
38) Sozzi G,Pastorino
U,Moiraghi et al Loss of FHIT
function in lung cancer and preinvasive brochial lesion Can
Rsearch 1998;58:5032-5037
39) Burbee DG,Forgacs
E,Zochbauer-Muller S et al Epigenetic
inactivation RASSF1A in lung and breast cancers andmalignant
phenotype supression J Natl Cancer Inst
2001;93:691-699
40) Dammann R,Li
C,Yoon JH et al Epigenetic
inactivation of a RAS association domain family protein from the
lung tumor supressor locus 3p21.3 52 NAT
Genet 2000;25:315-319
41) Hiyama K,Hiyama
E,Ishioka S et al Telomerase
activity in small cell and nonsmall cell lung cancers J
Natl Cancer Imst 1995;87:895-902
42) Gomez-Roman
JJ,Fontalba romero,Sanchez Castro L et al Telomerase
activity in pulmonary neuroendocrine tumours Am
J Surg Pathol 2000;24;417-421
43) Lantuejoul S,
Salon C, Soria JC,et al Int J Cancer
2007;120:1853-1841
44) Lantuejoul
S,Soria JC, Lorimier P et al Differential
expression of telomerase reverse transcriptase(hTERT) in lung tumors
Br J Cancer 2004;90:1222-1229
45) Decaussin
M,Sartelet H,Robert C,et al Expression
of vascular endothelial growth factor(VEGF) and its
receptors(VEGF-R1-Flt-1 and VEGF-R2-Flk1/KDR in non small cell
carcinoma(NSCLC):correlation with angiogenesis and survival J.Pathol
1999;188: 369-377
46) Stuttfeld
E,Ballmer-Kofer Structure and
function of VEGF receptors IUBMD LIFE
2009;51(9):915-922
47) Compernolle
V,Brusselmans K,Acker T, et al Loss
of HIF-2alfa and inhibition oh VEGF impair fetal lung
maturation,whereas treatment with VEGF prevents fatal respiratory
distress in premature mice. Nature Med
2002;(8)7:702-710
48) Lantuejoul
S,Constantin B,Drakin H,et al Expression
of VEGF,Semaphorin SEMA3F and their common receptors neuropilins NP1
and NP2 in preinvasive bronchial lesions,lung tumors and cell lines.
49) Kusy S,Nasarre
P,Chan D et al Selective supression
of in vivo tumorigenicity by semaphoring SEMA3F in lung cancer cells
Neoplasia 2005;7(5):457-465
50) Salon C,Moro
D,Lantuejoul S, et al The
E-cadherin/beta-catenin complex in neuroendocrine tumors of the
lung:a suggested role upon local invasion and metastasis Hum.
Pathol2004;35(9):1148-1155
51) Salon
C,Lantuejoul S,Eymin B et al The
E-cadherin-beta –Catenin complex and its implication in lung cancer
progression and prognosis Futute Oncol
2005;1(5);649-660
52) Clavel CE,Nollet
F,Berx g et al Expression of the
E-cadherin-catenin complex in lung neuroendocrine tumors J
Pathol 2001;194;20-26
53) Heldin CH,Ostman
A,Ronnstrand L Signal transduction
via platelet-derived growth factor receptors. Biochim
Biophys Acta 1998;1378;F79-F113
54) Rossi G, Cavazza
A Marchioni A,et al KIT expression
in small cell carcinomas of the lung: effects of chemotherapy Mod
Pathol 2003;16:19041-1047
55) Hibi K,Takahashi
T,Sekido Y,et al Co-expression of
stem cell factor and the c-KIT genes in small cell lung cancer
Oncogene1991;6:2291-2296
56) Rygaard
k,Nakamura T, Spang-Thomsen M Expression
of the proto-oncogene c-met and c-kit and their ligands,hepatocyte
growth factor/scatter factor and stem cell factor in SCLC lines and
xenografts Br J Cancer 1996;67:137 146
57) Krystal GW,
Hines SJ, Organ CP Autocrine growth
of small cell lung cancer mediated by co-expression of c-KIT and stem
cell factor Can. Research
1996;56;370-376
58) Maulik G,Kijima
Takashi, Ma PC,et al Modulation of
the c-MET/hepatocyte growth factor pathway in small cell lung cancer
Clin Can Research 2002;8;620-627
59) Geoffrey
W,Kristal, Sittisak Honsawek,Julie Litz The
selective tyrosinekinase inhibitor ST1571 inhibits small cell lung
cancer growth Clin Can Research
2000;6;3319-
60) Wang Wl,Healy
ME,Sattler M et al Growth inhibition
and modulation of kinase pathways on small cell lung cancer cell
lines by the novel tyrosine kinase inhibitor STI571 Oncogene
2000;193521-3528
61) Maulik
G,Shrikhande A,Kijima T,et al Role,
of hepatocyte growth factor receptor,c-MET,in the oncogenesis and
potential for therapeutic inhibition Cytokine
Growth Factor Rev 2002;13:41-59
62) Ma PC,Maulik
G,Christensen J,et al Structure,functions
and potential fot therapeutic inhibition Cancer
metastasis Revn 2003;22;309-325
63) Trusolino
L,Comoglio PM Scatter-factor and
semaphorin receptors:cell signaling for invasive growth Nature
Rev 2002;2:289-300
Niciun comentariu:
Trimiteți un comentariu