Dr. medic primar pneumolog POPESCU IULIAN
Sectia clinică de Radio-biologie Institutul
clinic Fundeni Bucuresti
Dr. ALINA HALPERN medic primar pneumolog Spitalul de Pneumoftiziologie "Sf. Stefan" Bucuresti
REZUMAT
Cancerul pulmonar
forma squamoasă şi 20% din adeno-carcinoame iau naştere în
compartimentul central al căilor aeriene.,din celulele stem
reprezentate de celulele bazale bronşice,care
se diferenţiază în celule ciliate sau mucoase(pentru 20% din adeno
carcinoamele din zona centrală).
Dezvoltarea sa
este treptată şi graduală (multistep, multicentric)
În cancerul squamos avem deleţii în zonele 3p şi 13q. Pierdereaheterozigozităţii (LOH) se observă
la cromozomul 3p, eveniment precoce în 90% din cazuri.
În cancerul squamos avem deleţii în zonele 3p şi 13q. Pierdereaheterozigozităţii (LOH) se observă
la cromozomul 3p, eveniment precoce în 90% din cazuri.
Disfuncţia genei
p53 este alterarea genetică cea mai frecventă şi importantă
pentru carcinogeneză Mutaţiile p53 sunt precoce şi frecvente..Ele
cresc treptat dela 26% în displazia moderată la 79,5% în cancerul
invaziv
Calea
p16 (cyclinD1-cyclin-dependent kinase4) retinoblastom se găseşte în
zona 9p.21.
Inactivarea căii
p16 prin metilare aberantă creşte de la 24% în metaplaza squamoasă
la 50% în CIS.
Mutaţiile şi
deleţiile homozigote se observă în stadiul tardiv .
Expresia crescută
a telomerazei precede transformarea neoplazică. Expresia crescută a
telomerazei începe în epiteliul normal(26%) şi creşte la 80%în
metaplazia squamoasă şi ajunge la 100% în dsiplazia severă şi în
CIS. Expresia ei se corelează cu p53, Ki67şi raportul Bax/Bcl 2 .
Gena EGFR. Supra
expresia ei se observă în CP fără celule mici între 50%-80%.,din
care 70% în forma squamoasă şi 50%în adenocarcinom.Supra
expresia ei se corelrază cu in prognostic sever.
Amplificarea
EGFR se observă în 10%.-27% .
Mutaţiile
EGFR nu se observă în .cancerul squamos .
Există o corelaţie
semnificativă între nivelul crescut al EGFR şi reglatorul
expresiei
EGFR-ADAM17 şi calea de semnalizare NOTCH.1.,care este
un semnal de transducţie.Ele controlează tumorigeneza şi
supravieţuirea celulei neoplazice. Ele constituiesc viitoare ţinte
terapeutice.
Nrf-2 şi
KEAP-1
Expresia nucleară
a Nrf 2(factorde transcripţie ce reglează expresia enzimelor în
procesul de detoxifiere) se observă în CP fără celule mici în
26%,.în forma squamoasă în38% şi în adenocarcinom în 18% din
cazuri.Expresia sa se corelează cu supravieţuire redusă şi
rezistenţăla citostatice .
KEAP-1 inter acţionează
cu Nrf2 şi este un inhibitor al acestuia..
Creşterea expresiei
Nrf2 şi descreşterea expresiei KEAP-1 prin mutaţie se asociază cu
prognostic sever, favorizează tumorigeneza şi creşte rezistenţa la
citostatice.
SOX2
Este factor de
transcripţie.Supra expresia sa este oncogenă. SOX2 este supra
exprimat în cancerul squamos.
FUS-1
Expresia proteinei
FUS-1 este scăzută în cancerul squamos .
Reducerea expresiei
FUS-1 are o valoare-independentă de alţi factori- în privinţa
supra vieţuirii globale. Reducerea expresiei este de:
100% în cazurile de CP cu
celule mici
82%în cazurile de CP fără
celule mici
87% în cazurile de
cancer squamos
Forma squamoasă a
cancerului fără celule mici prezintă în funcţie de expresia mARN
patru sub-tipuri.:primitiv,clasic, secretor şi bazal,cu forme
distincte biologic şi cu prognostic diferit.
Toate aceste noi
cuceriri în patologia moleculară a cancerului pulmonar fără
celule mici vor îmbunătăţi diagnosticul precoce ,prognostcul şi
tratamentul ţintit.
-----------------------------------
-----------------------------------
Studiul patologiei
moleculare a cancerului pulmonar(CP) a contribuit şi contribuie în
continuare la cunoaşterea mai aprofundată a leziunilor
pre-neoplazice,a procesului de carcinogeneză,al invaziei şi al
diseminărilor metastatice.Prin evidenţierea-în acelaşi timp-a mai
multor markeri devine posibil diagnosticul `precoce în tratamentul
ţintit al CP. Până în prezent tratamentul CP a fost un tratament
omogen al unei maladii heterogene .Aceste date cumulate dau
speranţa creşterii procentului de supravieţuire,care până în
prezent este unul dintre cele mai reduse(15% peste 5 ani)( 1 ).
Dintre
subtipurile de cancer pulmonar fără celule mici,forma squamoasă a
predominat ca procent al frecvenţei făţă de celelalte 3
subtipuri.
După anul 1950
lumea ştiinţifică s-a convins de rolul fumatului în etiologia
CP(85% din cazuri se datoresc fumatului( 2 ).În acea perioadă a
ţigaretelor fără filtru forma squamoasă predomina în frecvenţă
şi în localizare în bronchiile centrale..Prin introducerea
ţigaretelor cu filtru a dispărut(s-au s-a redus) gudronul şi a
crescut partea volatilă.Urmarea acestui lucru a crescut frecvenţa
Adeno-Carcinomului(ADC) iar localizarea a devenit predominent
periferică(2,3 ).
Majoritatea
sub-tipurilor de CP derivă din diferitele componente
pulmonare..Astfel în cancerul cu celule mici, în forma squamoasă,
şi în 20% din cazurile de ADC iau naştere în compartimentul
central al căilor bronşice din celulele STEM , reprezentate de
celulele bazale bronşice. Aceste celule stem candidate se diferenţază
în celulele ciliate sau mucoase (ultimele pot da naştere
adenocarcinomului central şi posibil şi celulele neuro-endocrine
ale bronchiilor terminale (2,3 ,4 ).
Unităţile
respiratorii terminale constau din bronchiolele respiratorii şi
celulele alveolare. Celulele STEM capabile să prolifereze sunt
celulele CLARA, (care exprimă CC10) şi pneumocitul tip II,care
exprimă surfactant şi factorul de transcripţie
TTF-1(thyroid-transcription factor 1( 2 )
Sub acţiunea
factorilor de mediu se produc la nivelul epiteliului bronşic
modificări histo-patologice. Acestea pot evolua, dar pot şi regresa
iar altele să rămâna staţionare ani de zile (5,6 ) .
Dezvoltarea este
treptată şi graduală, atât temporal cât şi
spaţial (multistep, multicenter).
Datorită
predominării aspectului volatil al tutunului a apărut noţiunea de
câmp de cancerizare (SLAUGHTER)(7).Acest lucru îneamnă că există
posibilitatea de a găsi mai multe zone cu celule alterate
genetic.Aceste zone(clone) joacă un rol central în desvoltarea
cancerului (5,8,9 ). Numărul mare de celule pre-neoplazice în câmpul
de proliferare creşte riscul de cancer. Acest lucru explică
incidenţa crescută a cancerelor de tip primar, dar apărând în
secundar (3%)(2).
Expunerea
la carcinogen duce la formarea unui câmp de celule alterate,care pot
evolua prin alterarea ADN apoi în continuare prin modificări
genetice şi epigenetice,care se adaogă la alterarea
genomică. Aceste fenomene duc mai departe la invazie locală şi
apoi la boala metastatică (5 ).
ALTERĂRI GENETICE
La
nivelul ADN deosebim deleţii, inserţii, mutaţii punctiforme a unor
gene dominante ca gena Ras,a unor gene tumor-supresoare ca gena
p53, gena Rb, gena p16.
La nivel
cromozomial deosebim pierderea heterozigozităţii(LOH) a genelor
p53, p16 şi aneuploidia ADN.
Modificări
epigenetice- hipermetilarea genelor tumor-supresoare si deacetilarea
histonelor (5,10 11). Modificările epigenetice în CP contribuiesc
la transformarea celulară prin:
- modificarea structurii cromatinei
- modificarea expresiei genelor specifice Acest lucru include-metilarea ADN,modificarea proteinelor histonelor şi cromatinei.
- modificări ale micro-ARN(mi-ARN) responsabile de reducerea la tăcere a genelor tumor.supresoare şi care codifică şi expresia oncogenelor( 2 ).
În
cancerul squamos avem deleţii în zonele 3p şi 13q ,care duc la
alterări moleculare în ţesutul normal.
Pierderea
heterozigizităţii este un fenomen comun în carcinogeneză. Pierderea
heterozigozotăţii la cromozomul 3p este un eveniment precoce în
desvoltarea cancerului şi se observă- în 90% din cazurile de
cancer cu celule mici şi în cancerul squamos. În schimb în ADC se
observă numai în 50% din cazuri (5,12).
Mai sunt şi alte
regiuni cu pierdera heterozigozităţiica-3p, 3p12, 3p14.2 3p21.3,
3p24, 3p25.Aceste zone conţin multe gene tumor-supresoare( 5, ).
Pierderea
heterozigozotăţii se mai observă în zonele-2q, 9p.21, 8.21.22,
13q14 (gena Retinoblastom Rb) şi 17p.13 (gena p53).
Pierderile allelice în zonele 2q, 3p şi 22q joacă un rol, important în dezvoltarea cancerului squamos (5,13).
Mutaţiile genei p53(5)
Gena p53 este localizată pe cromozomul17p.13.Ea codifică un factor de transcripţie,care activează transcripţia mai multor gene corelate p21, MDM2,, ,GAAD5, Bax..
Gena p53 legându-se de gena p21 induce expresia acesteia,care la rândul ei are o funcţie inhibitorie a ciclului celular în zona G/S.
Gena p53 se leagă şi de gena MDM2,o proteină care afectează ciclul celular ,apoptoza,tumorigeneza.
Gena Bax formează un hetero-dimer cu gena Bcl -2 şi joacă un rol în apoptoză.
Gena p53 are roluri multiple-în menţinerea stabilităţii genomulu celular în timpul stressului celular,ca urmare a alterării ADN şi în hipoxie şi când sunt activate proto-oncogenele.
Disfuncţia genei p53 este alterarea genetică cea mai frecventă şi importantă în carcinogeneza pulmonară.iar zona alterării genei p53 este 17p.13 .
Mutaţiile genei p53 sunt mai frecvente în cancerul pulmonar cu celule mici(90%) şi 65% în cancerul pulmonar fără celule mici.În cadrul cancerului pulmonar fără celule mici găsim o frecvenţă mai mare în forma squamoasă şi în cancerul pulmonar cu celule mari,dar mai puţin în ADC(14 ).
Mutaţiile genei p53 duc la imposobilitatea activării genei p21 şi se produce o supresie a funcţiei de genă tumor-supresoare,ce promovează proliferarea celulară( 15 ).
O singură mutaţie punctiformă în epiteliul bronşic care constă în transversiunea a G:C catre T:A se evidenţiază morfologic prin modificări de tip metaplazie squamoasă,displazie minimă şi moderată(16).
Mutaţiile genei p53 sunt găzduite în mijlocul genei în codonii-157, 245, 248, 273.Aceste zone mutaţionale se corelează cu efectul carcinogenelor din tutun.Mutaţiile în codonul157,par să fie unice în CP(17 ).
Mutaţiile p53 se observă la o treime din displazia minimă şi moderată si ajung la jumătate din cazurile de displazie severă şi CIS. În cancerul invaziv ajung la peste 75% din cazuri(Beneth 18 ).Avem astfel o creştere continuă,care este paralelă cu desvoltarea morfologică.
Mutaţiile p53 se găsescl la 50% dintre fumători,sunt precoce atât în forma squamoasă,cât şi în ADC(18,19 ).
Mutaţiile p53 frecvente în cancerul pulmonar, generează nivelul proteinei p53,care se pune în evidenţă prin metode histo-chimice.Astfel frecvenţa mutaţiilor p53 creşte continu din displazia minimă până în cancerul invaziv.Avem:
29% în displazia minimă
26% în displazia moderată
Pierderile allelice în zonele 2q, 3p şi 22q joacă un rol, important în dezvoltarea cancerului squamos (5,13).
Mutaţiile genei p53(5)
Gena p53 este localizată pe cromozomul17p.13.Ea codifică un factor de transcripţie,care activează transcripţia mai multor gene corelate p21, MDM2,, ,GAAD5, Bax..
Gena p53 legându-se de gena p21 induce expresia acesteia,care la rândul ei are o funcţie inhibitorie a ciclului celular în zona G/S.
Gena p53 se leagă şi de gena MDM2,o proteină care afectează ciclul celular ,apoptoza,tumorigeneza.
Gena Bax formează un hetero-dimer cu gena Bcl -2 şi joacă un rol în apoptoză.
Gena p53 are roluri multiple-în menţinerea stabilităţii genomulu celular în timpul stressului celular,ca urmare a alterării ADN şi în hipoxie şi când sunt activate proto-oncogenele.
Disfuncţia genei p53 este alterarea genetică cea mai frecventă şi importantă în carcinogeneza pulmonară.iar zona alterării genei p53 este 17p.13 .
Mutaţiile genei p53 sunt mai frecvente în cancerul pulmonar cu celule mici(90%) şi 65% în cancerul pulmonar fără celule mici.În cadrul cancerului pulmonar fără celule mici găsim o frecvenţă mai mare în forma squamoasă şi în cancerul pulmonar cu celule mari,dar mai puţin în ADC(14 ).
Mutaţiile genei p53 duc la imposobilitatea activării genei p21 şi se produce o supresie a funcţiei de genă tumor-supresoare,ce promovează proliferarea celulară( 15 ).
O singură mutaţie punctiformă în epiteliul bronşic care constă în transversiunea a G:C catre T:A se evidenţiază morfologic prin modificări de tip metaplazie squamoasă,displazie minimă şi moderată(16).
Mutaţiile genei p53 sunt găzduite în mijlocul genei în codonii-157, 245, 248, 273.Aceste zone mutaţionale se corelează cu efectul carcinogenelor din tutun.Mutaţiile în codonul157,par să fie unice în CP(17 ).
Mutaţiile p53 se observă la o treime din displazia minimă şi moderată si ajung la jumătate din cazurile de displazie severă şi CIS. În cancerul invaziv ajung la peste 75% din cazuri(Beneth 18 ).Avem astfel o creştere continuă,care este paralelă cu desvoltarea morfologică.
Mutaţiile p53 se găsescl la 50% dintre fumători,sunt precoce atât în forma squamoasă,cât şi în ADC(18,19 ).
Mutaţiile p53 frecvente în cancerul pulmonar, generează nivelul proteinei p53,care se pune în evidenţă prin metode histo-chimice.Astfel frecvenţa mutaţiilor p53 creşte continu din displazia minimă până în cancerul invaziv.Avem:
29% în displazia minimă
26% în displazia moderată
59%
în displazia severă
58,5% în CIS
67,5% în micro-invaziv
79,5%
în cancerul invaziv (Beneth18).
Creşterea treptată a mutaţiilor p53 este un marker pentru leziunile pre-neoplazice.
Proto-oncogena Bcl-2
Această genă codifică o proteină,care inhibă apoptoza.Aceasta proteină este exprimată în celulele bazale ale epiteliului bronşic normal.Bcl -2 protejează celulele de moartea programată.
Expresia pozitivă a Bcl-2 a fost găsită în 25% din cazurile de cancer squamos şi numai în 12% din cazurile ADC. Bcl-2 este o proto.oncogenă implicată în translocaţia 14:18,care este o anomalie cromozomială Supravieţuirea este mai mare la pacienţii cu Bcl-2 pozitiv,iar pacienţii peste 60 ani au un prognostic mai bun.( 20,21,22 )
Dereglarea p53-Sp1
DNMT(DNA-5.cytosine-methyl-transferaza).Este o enzimă ce metilează rezidurile de cytozină din zonele CpG(insule ce conţin multiple gene tumor-supresoare).Supra expresia ei s-a asociat cu mutaţiile p53 şi expresia înaltă a Sp-1.Pacienţii cu supra expresia DNMT şi expresia înaltă a Sp-1 au un prognostic rezervat.Derglarea DNMT este asociată cu mutaţiile p53 şi expresia înaltă a Sp-1.Alterarea epigenetică a genelor tumor-supresoare duce la supra expresia DNMT,ce duce în continuare la tumorigeneză şi la un prognostic rezervat(23).
Gena tumor-supresoare PTEN-MACC-1
Gena tumor-supresoare PTEN(phosphatase and tensin homolog on chomosome 10),care mai este denumită MMAC-1(mutated in multiple advanced cancers) este localizată în zona 10q.23( 5,24,25 ).
PTEN joacă un rol în-apoptoză , migraţia celulară şi diseminarea celulară(5,26,27 ). În cancerul pulmonar fără celule mici găsim deleţii şi mutaţii PTEN numai în 11% din cazuri(5,28,29 )..
Metilarea aberantă a căii p16(cyclin D1-cyclin-dependent kinase 4-retinoblastom
P16 (INK4 )este un inhibitor al cyclin-dependent kinase 4 şi inhibă fosforilarea Rb,făcând acest lucru ca o genă tumor-supresoare.Ea se găseşte în zona 9p.21.
Disruperea funcţiei p16 duce la hiper fosforilarea şi inactivarea Rb.Aeastă inactivare a Rb-duce la rândul ei-la o disociere a Rb de factorul de transcripţie E2F( factor de transcripţie,care activează genele fazei S) ducând la proliferare celulară.
Alături de inactivarea căii Rb se mai observă pierderi de allele RB în zona cromozomială 13q14,dar numai în 15% din cancerul pulmonar fără celule mici( 5,30,31 ).
Anormalităţile ale p16,cyclin D-1 şi CDK-4 se observă în 70% din cazurile de cancer pulmonar fără celule mici.
Gena p16INK4 este alterată mai ales în cancerul pulmonar fără celule mici prin metilare aberantă în 25% din cazuri şi prin deleţii sau mutaţii punctiforme în 10%-14% din cazuri.
Inactivarea genei p16INK 4 prin metilare se observă în perioada pre-neoplazică-în hiperplazie17%, metaplazia squamoasă 24% iar în CIS ajunge la50%.
Mutaţiile şi deleţiile homozigote se observă mai ales în stadiul tardiv al cancerului pulmonar fără celul mici(32,33,34 ).
TELOMERAZA
Telomeraza este o revers transriptază, care stabilizeazăl lungimea telomerilor prin adăogarea de fragmente hexamerice-TTA:GGG la capetelele telomerilor şi compensează pierderile( 5 ).
Sub-unitatea catalitică hTERT(human telomerase revers transcriptase)este exprimată în celulele embrionare şi în celulele germinale ale masculului adult. La adult nu se observă decât în zonele de proliferare celulară pentru refacere tisulară(celulele stem hematopoetice,limfocitele activate,în celulele bazale ale epidermului şi endometrului proliferativ şi în celulele din criptele intestinale.( 5 ).
Scurtarea telomerilor este o anormalitate genetică precoce în carcinogeneza brronşică, predominent în leziunile preinvazive,care preced expresia telomerazei şi inactivarea căii p53-Rb(5,35 ).
Reactivarea expresiei telomerazei este esenţială pentru proliferarea celulară,ce duce la imortalitate.
Activitatea pozitivă a telomerazei se observă la 26% din celulele epiteliului bronşic normal şi 23% din epiteliul bronchiolelor mici şi bronchiolele din periferie.
Odată cu modificările histologice,creşterea activităţii telomerazei ajunge la 71% în
hiperplazie, 80% în metaplazie şi 100% în displazie şi CIS( 5,36 ).După această creştere treptată,avem o descreştere în cancerul invaziv.
Expresia crescută(ectopică) a telomerazei în epiteliul bronşic precede transformarea în cancer.Detecţia proteinei telomerazei în epiteliul bronşic non-canceros-devine un marker pentru desvoltarea CP(37 ).
Dereglarea telomerazei se manifestă astfel:
a)majoritatea leziunilor exprimă hTERT,dar cu activitate enzimatică redusă în comparaţie cu zona terminală.Avem 4% în ţesutul adiacent tumori şi 80% în zona cancerului( 5,38 ).
b)celulele exprimă hTERT,dar o supra-reglare intensă se observă în CIS din vecinătatea leziunilor invazive,indicînd o iminentă invazie.
c)În leziunile pre-neoplazice din ADC nu avem modificări ale telomerazei( 39 ).
Expresia hTERT se corelează cu p53, Ki67(indice de proliferare) şi cu raportul Bax-Bcl-2.Avem astfel o cuplare între reactivarea telomerazei-proliferare –şi-rezistenţa la apoptoză( 35 ).Detecţia proteinei hTERT în epiteliul bronşic non-canceros devine marker pentru pacienţii cu risc crescut( 40 ).În ultimul timp s-a observat că gena hTERT prezintă şi ea un polimorfism funcţional,care contribuie ca factor de prognostic în cancerul pulmonar fără celule mici.
EGFR(receptorul factorului de creştere epidermal)
EGFR este un receptor tyrosin-kinase.El este eliberat în ţesutul epitelial.EGFR induce cancer prin trei mecanisme majore pentru desvoltarea epitelială( 5):
a) supra expresia ligandzilor EGFR
Creşterea treptată a mutaţiilor p53 este un marker pentru leziunile pre-neoplazice.
Proto-oncogena Bcl-2
Această genă codifică o proteină,care inhibă apoptoza.Aceasta proteină este exprimată în celulele bazale ale epiteliului bronşic normal.Bcl -2 protejează celulele de moartea programată.
Expresia pozitivă a Bcl-2 a fost găsită în 25% din cazurile de cancer squamos şi numai în 12% din cazurile ADC. Bcl-2 este o proto.oncogenă implicată în translocaţia 14:18,care este o anomalie cromozomială Supravieţuirea este mai mare la pacienţii cu Bcl-2 pozitiv,iar pacienţii peste 60 ani au un prognostic mai bun.( 20,21,22 )
Dereglarea p53-Sp1
DNMT(DNA-5.cytosine-methyl-transferaza).Este o enzimă ce metilează rezidurile de cytozină din zonele CpG(insule ce conţin multiple gene tumor-supresoare).Supra expresia ei s-a asociat cu mutaţiile p53 şi expresia înaltă a Sp-1.Pacienţii cu supra expresia DNMT şi expresia înaltă a Sp-1 au un prognostic rezervat.Derglarea DNMT este asociată cu mutaţiile p53 şi expresia înaltă a Sp-1.Alterarea epigenetică a genelor tumor-supresoare duce la supra expresia DNMT,ce duce în continuare la tumorigeneză şi la un prognostic rezervat(23).
Gena tumor-supresoare PTEN-MACC-1
Gena tumor-supresoare PTEN(phosphatase and tensin homolog on chomosome 10),care mai este denumită MMAC-1(mutated in multiple advanced cancers) este localizată în zona 10q.23( 5,24,25 ).
PTEN joacă un rol în-apoptoză , migraţia celulară şi diseminarea celulară(5,26,27 ). În cancerul pulmonar fără celule mici găsim deleţii şi mutaţii PTEN numai în 11% din cazuri(5,28,29 )..
Metilarea aberantă a căii p16(cyclin D1-cyclin-dependent kinase 4-retinoblastom
P16 (INK4 )este un inhibitor al cyclin-dependent kinase 4 şi inhibă fosforilarea Rb,făcând acest lucru ca o genă tumor-supresoare.Ea se găseşte în zona 9p.21.
Disruperea funcţiei p16 duce la hiper fosforilarea şi inactivarea Rb.Aeastă inactivare a Rb-duce la rândul ei-la o disociere a Rb de factorul de transcripţie E2F( factor de transcripţie,care activează genele fazei S) ducând la proliferare celulară.
Alături de inactivarea căii Rb se mai observă pierderi de allele RB în zona cromozomială 13q14,dar numai în 15% din cancerul pulmonar fără celule mici( 5,30,31 ).
Anormalităţile ale p16,cyclin D-1 şi CDK-4 se observă în 70% din cazurile de cancer pulmonar fără celule mici.
Gena p16INK4 este alterată mai ales în cancerul pulmonar fără celule mici prin metilare aberantă în 25% din cazuri şi prin deleţii sau mutaţii punctiforme în 10%-14% din cazuri.
Inactivarea genei p16INK 4 prin metilare se observă în perioada pre-neoplazică-în hiperplazie17%, metaplazia squamoasă 24% iar în CIS ajunge la50%.
Mutaţiile şi deleţiile homozigote se observă mai ales în stadiul tardiv al cancerului pulmonar fără celul mici(32,33,34 ).
TELOMERAZA
Telomeraza este o revers transriptază, care stabilizeazăl lungimea telomerilor prin adăogarea de fragmente hexamerice-TTA:GGG la capetelele telomerilor şi compensează pierderile( 5 ).
Sub-unitatea catalitică hTERT(human telomerase revers transcriptase)este exprimată în celulele embrionare şi în celulele germinale ale masculului adult. La adult nu se observă decât în zonele de proliferare celulară pentru refacere tisulară(celulele stem hematopoetice,limfocitele activate,în celulele bazale ale epidermului şi endometrului proliferativ şi în celulele din criptele intestinale.( 5 ).
Scurtarea telomerilor este o anormalitate genetică precoce în carcinogeneza brronşică, predominent în leziunile preinvazive,care preced expresia telomerazei şi inactivarea căii p53-Rb(5,35 ).
Reactivarea expresiei telomerazei este esenţială pentru proliferarea celulară,ce duce la imortalitate.
Activitatea pozitivă a telomerazei se observă la 26% din celulele epiteliului bronşic normal şi 23% din epiteliul bronchiolelor mici şi bronchiolele din periferie.
Odată cu modificările histologice,creşterea activităţii telomerazei ajunge la 71% în
hiperplazie, 80% în metaplazie şi 100% în displazie şi CIS( 5,36 ).După această creştere treptată,avem o descreştere în cancerul invaziv.
Expresia crescută(ectopică) a telomerazei în epiteliul bronşic precede transformarea în cancer.Detecţia proteinei telomerazei în epiteliul bronşic non-canceros-devine un marker pentru desvoltarea CP(37 ).
Dereglarea telomerazei se manifestă astfel:
a)majoritatea leziunilor exprimă hTERT,dar cu activitate enzimatică redusă în comparaţie cu zona terminală.Avem 4% în ţesutul adiacent tumori şi 80% în zona cancerului( 5,38 ).
b)celulele exprimă hTERT,dar o supra-reglare intensă se observă în CIS din vecinătatea leziunilor invazive,indicînd o iminentă invazie.
c)În leziunile pre-neoplazice din ADC nu avem modificări ale telomerazei( 39 ).
Expresia hTERT se corelează cu p53, Ki67(indice de proliferare) şi cu raportul Bax-Bcl-2.Avem astfel o cuplare între reactivarea telomerazei-proliferare –şi-rezistenţa la apoptoză( 35 ).Detecţia proteinei hTERT în epiteliul bronşic non-canceros devine marker pentru pacienţii cu risc crescut( 40 ).În ultimul timp s-a observat că gena hTERT prezintă şi ea un polimorfism funcţional,care contribuie ca factor de prognostic în cancerul pulmonar fără celule mici.
EGFR(receptorul factorului de creştere epidermal)
EGFR este un receptor tyrosin-kinase.El este eliberat în ţesutul epitelial.EGFR induce cancer prin trei mecanisme majore pentru desvoltarea epitelială( 5):
a) supra expresia ligandzilor EGFR
b) amplificarea EGFR
c) activarea mutaţională
a EGFR
a)Supra expresia EGFR în cancerul pulmonar fără celule mici est între50%-80%,din care 70% în cancerul squamos şi 50% în ADC.Găsim o supra expresie şi în leziunile pre-neoplazice.Supra expresia şi activarea EGFR sunt semne importante în cancerul pulmonar fără celule mici (41).Supra expresia şi amplificarea sunt frecvent asociate cu cancerul squamos .Când EGFR este activată induce calea de semnalizare Ras şi astfel este implicată în rearanjamentul cito-scheletal( 42 ).
b) amplificarea EGFR se observă în:
cancerul fără celule mici 33%-45%
cancerul squamos 10%-27%
adenocarcinom 10%-33%
c) mutaţiile se observă în :
cancerul fără celule mici 13%
cancerul squamos 0%
adenocarcinom 20%-55%
Deci cancerul squamos se caracterizează prin –supra-expresia EGFR(70%) ,amplificare (10%-27%) şi absenţa mutaţiilor.
Activarea EGFR duce la influenţarea MAPK(mitogen activatedprotein kinase),care este un semnal de transducţie şi Keratin5. Keratin 5 este specific exprimată în stratul bazal al epitellului.În cancerul squamos avem o supra expresie a Keratin 5(41 ).
De curând s-a descris un nou circuit molecular în cancerul fără celule mici care cuprinde:
ADAM17(a disintegrin and metallo-proteinase) care este un reglator al expresiei EGFR prin activarea NOTCH-1.Mai este denumită şi TACE(tumor necrosis factor-alfa converting enzime).Este o enzimă,care face parte din familia proteinelor ADAM a metalo-proteinazelor şi disintegrinelor.
NOTCH-1 este un semnal de transducţie şi o cale de control a ADAM17.
Există o corelaţie semnificativă între ADAM17 , semnalizarea NOTCH-1 şi nivelul crescut al expresiei EGFR.Ele au un rol în tumorigeneză şi supravieţuiea celulei neoplazice..ADAM17 ş NOTCH-1 constituiesc viitoare ţinte terapeutice(42).
MECANISME EVIDENTIATE RECENT IN CANCERUL SQUAMOS
a)Supra expresia EGFR în cancerul pulmonar fără celule mici est între50%-80%,din care 70% în cancerul squamos şi 50% în ADC.Găsim o supra expresie şi în leziunile pre-neoplazice.Supra expresia şi activarea EGFR sunt semne importante în cancerul pulmonar fără celule mici (41).Supra expresia şi amplificarea sunt frecvent asociate cu cancerul squamos .Când EGFR este activată induce calea de semnalizare Ras şi astfel este implicată în rearanjamentul cito-scheletal( 42 ).
b) amplificarea EGFR se observă în:
cancerul fără celule mici 33%-45%
cancerul squamos 10%-27%
adenocarcinom 10%-33%
c) mutaţiile se observă în :
cancerul fără celule mici 13%
cancerul squamos 0%
adenocarcinom 20%-55%
Deci cancerul squamos se caracterizează prin –supra-expresia EGFR(70%) ,amplificare (10%-27%) şi absenţa mutaţiilor.
Activarea EGFR duce la influenţarea MAPK(mitogen activatedprotein kinase),care este un semnal de transducţie şi Keratin5. Keratin 5 este specific exprimată în stratul bazal al epitellului.În cancerul squamos avem o supra expresie a Keratin 5(41 ).
De curând s-a descris un nou circuit molecular în cancerul fără celule mici care cuprinde:
ADAM17(a disintegrin and metallo-proteinase) care este un reglator al expresiei EGFR prin activarea NOTCH-1.Mai este denumită şi TACE(tumor necrosis factor-alfa converting enzime).Este o enzimă,care face parte din familia proteinelor ADAM a metalo-proteinazelor şi disintegrinelor.
NOTCH-1 este un semnal de transducţie şi o cale de control a ADAM17.
Există o corelaţie semnificativă între ADAM17 , semnalizarea NOTCH-1 şi nivelul crescut al expresiei EGFR.Ele au un rol în tumorigeneză şi supravieţuiea celulei neoplazice..ADAM17 ş NOTCH-1 constituiesc viitoare ţinte terapeutice(42).
MECANISME EVIDENTIATE RECENT IN CANCERUL SQUAMOS
a)Nrf-2 (nuclear factor
erytroid-2-related factor -2) Este un factor cheie de transcripţie redox-sensitiv implicat în
biogeneza mitocondriilor.El reglează expresia enzimelor de
detoxifiere electrofile şi xenobiotice şi efluxul proteinelor,care
conferă o cito.protecţie contra stressului oxidativ şi a
apoptozei în celula normală.
Expresia nucleară a NRF-2este:
în CP fără celule mici este de 26%
în CP forma squamoasă este de 38%
în Adenocarcinom este de 18%( 43 )
Expresia nucleară a Nrf-2 a fost asociată cu o supravieţuire redusă.
Expresia nucleară a Nrf-2 a mai fost asociată cu scăderea perioadei de –disease free-în cancerul squamos după tratamentul chimioterapeutic adjuvant.
Expresia nucleară a Nrf-2 joacă un rol în în rezistenţa cancerului squamos la tratamentul cu Cis-Platinum
b) KEAP-1.(Kelch-like Ech-associated protein-1) Este o proteină codificată de gena cu acelaşi nume..Ea inter-acţionează cu Nrf-2 într-o manieră redox.sensitivă.
KEAP.1 este un inhibitor al Nrf-2
Expresia ei este joasă sau absentă în CP fără celule mici .Predomină în ADC(62%9 faţă de forma squamoasă(46%).
Creşterea expresiei Nrf-2 şi descreşterea expresiei KEAP-1 sunt anormalităţi în CP fără celule mici şi sunt asociate cu un prognostic sever.
Baza structurală a defectelor activităţii KEAP-1 esteb provocată în CP de mutaţiile punctiforme.Mutaţiile KEAP-1 duc la activarea Nrf-2 în CP fără celule mici(43,44 ).În continuare activarea Nrf-2 favorizează tumorigenitatea şi contribuie la chimio-rezistenţă.
Invers,reducerea expresiei Nrf-2 (mediată de ARM-1) în cancerul pulmonar induce generarea de specii oxigen-reactive, suprimă creşterea ccelulară şi duce la creşterea sensibilităţii faţă de citostatice.
Deci prin ţintirea activităţii Nrf-2 în cancerul pulmonar-în particular- în cancerul cu mutaţii KEAP-1 putem avea o strategie pentru inhibarea creşterii tumorale şi putem împiedeca apariţia chimiorezistenţii faţă de citostatice( 43,44 ).
c)SOX2
Este un factor de transcripţie esenţial la mamifere pentru desvoltarea şi menţinerea atît a celulelor stem embrionare,cât şi a celulelor stem din alte ţesuturi( 45 ).
Supra expresia ei s-a găsit la mai multe tumori. .Supra expresia SOX2 este oncogenă.
SOX2 este supra exprimat în cancerul squamos
În cancerul squamos din 20 de cazuri 15 cazuri s-au colorat pentru SOX2.
În schimb pentru Adeno-carcinom s-au colorat pentru SOX2 numai 4 cazuri din 20 cazuri de ADC ..Deasemeni s-au colorat pozitiv pentru ambele 14 din 20 cazuri. de cancer squamos În schimb niciun cancer ADC nu s-a colorat pozitiv pentru ambele( 45 ).
FUS-1
Gena FUS-1 este o genă localizată în zona cromozomului p16.112.Joacă un rol în menţinerea integrităţii genomice.
Proteina genei FUS-1 arată o reducere foarte frecventă şi o scădere a expresiei în cancerul squamos.Reducerea proteinei poate juca un rol în patogenia precoe a cancerului squamos.Tumorile arată o expresie scăzută a proteinei FUS-1,faţă de epiteliul normal.
Reducerea expresiei FUS-1 s-a observat în 100% din cazuri în CP cu celule mici,,în 80%din cazuri în CP fără celule mici.Î n cancerul squamos a fost o scădere a expresiei în 87% din cazuri,iar în Adeno-carcinom în 79% din cazuri.
Pierderea expresiei FUS-1 are o valoare prognostică-independentă- în privinţa supra-vieţuirii. (46 )
Expresia nucleară a NRF-2este:
în CP fără celule mici este de 26%
în CP forma squamoasă este de 38%
în Adenocarcinom este de 18%( 43 )
Expresia nucleară a Nrf-2 a fost asociată cu o supravieţuire redusă.
Expresia nucleară a Nrf-2 a mai fost asociată cu scăderea perioadei de –disease free-în cancerul squamos după tratamentul chimioterapeutic adjuvant.
Expresia nucleară a Nrf-2 joacă un rol în în rezistenţa cancerului squamos la tratamentul cu Cis-Platinum
b) KEAP-1.(Kelch-like Ech-associated protein-1) Este o proteină codificată de gena cu acelaşi nume..Ea inter-acţionează cu Nrf-2 într-o manieră redox.sensitivă.
KEAP.1 este un inhibitor al Nrf-2
Expresia ei este joasă sau absentă în CP fără celule mici .Predomină în ADC(62%9 faţă de forma squamoasă(46%).
Creşterea expresiei Nrf-2 şi descreşterea expresiei KEAP-1 sunt anormalităţi în CP fără celule mici şi sunt asociate cu un prognostic sever.
Baza structurală a defectelor activităţii KEAP-1 esteb provocată în CP de mutaţiile punctiforme.Mutaţiile KEAP-1 duc la activarea Nrf-2 în CP fără celule mici(43,44 ).În continuare activarea Nrf-2 favorizează tumorigenitatea şi contribuie la chimio-rezistenţă.
Invers,reducerea expresiei Nrf-2 (mediată de ARM-1) în cancerul pulmonar induce generarea de specii oxigen-reactive, suprimă creşterea ccelulară şi duce la creşterea sensibilităţii faţă de citostatice.
Deci prin ţintirea activităţii Nrf-2 în cancerul pulmonar-în particular- în cancerul cu mutaţii KEAP-1 putem avea o strategie pentru inhibarea creşterii tumorale şi putem împiedeca apariţia chimiorezistenţii faţă de citostatice( 43,44 ).
c)SOX2
Este un factor de transcripţie esenţial la mamifere pentru desvoltarea şi menţinerea atît a celulelor stem embrionare,cât şi a celulelor stem din alte ţesuturi( 45 ).
Supra expresia ei s-a găsit la mai multe tumori. .Supra expresia SOX2 este oncogenă.
SOX2 este supra exprimat în cancerul squamos
În cancerul squamos din 20 de cazuri 15 cazuri s-au colorat pentru SOX2.
În schimb pentru Adeno-carcinom s-au colorat pentru SOX2 numai 4 cazuri din 20 cazuri de ADC ..Deasemeni s-au colorat pozitiv pentru ambele 14 din 20 cazuri. de cancer squamos În schimb niciun cancer ADC nu s-a colorat pozitiv pentru ambele( 45 ).
FUS-1
Gena FUS-1 este o genă localizată în zona cromozomului p16.112.Joacă un rol în menţinerea integrităţii genomice.
Proteina genei FUS-1 arată o reducere foarte frecventă şi o scădere a expresiei în cancerul squamos.Reducerea proteinei poate juca un rol în patogenia precoe a cancerului squamos.Tumorile arată o expresie scăzută a proteinei FUS-1,faţă de epiteliul normal.
Reducerea expresiei FUS-1 s-a observat în 100% din cazuri în CP cu celule mici,,în 80%din cazuri în CP fără celule mici.Î n cancerul squamos a fost o scădere a expresiei în 87% din cazuri,iar în Adeno-carcinom în 79% din cazuri.
Pierderea expresiei FUS-1 are o valoare prognostică-independentă- în privinţa supra-vieţuirii. (46 )
MARKERI
SPECIFICI AI FORMEI SQUAMOASE
Markeri specifici ai formei squamoase sunt :
-Tumor protein 63 (transformation related protein 63) este codificată de gena p63. Face parte din familia p53, p63, p73.Este un factor de transcripţie. Se evidenţiată în cancerul squamos slab diferenţiat, diferenţiind-ul de ADC sau cancerul cu celule mici. (wikipedia)
-Cito-Keratin 5/6. Se observă în carcinoamele basal-like. Gradul de imuno-reactivitate se corelează cu gradul de supra-vieţuire. Supra-vieţuirea creşte cu creşterea imuno-reactivităţii. Creşterea imuno-reactivităţii este mai mare la bărbaţi faţă de femei. Se observă în majoritatea cancerelor fără celule mici. Ea diferenţiază mezoteliomul de metastaza pleurală de adeno-carcinom. Este foarte frecventă în cancerul squamos şi anume în cancerul squamos cu CK5/6 pozitiv şi cu TTF-1 (thyroid trasforming factor1) negativ. (wikipedia).
- Desmoglein 3 este o proteină codificată de gena DSG3. Inter-acţionează cu PKP 3 (plakophilin 3 este o proteină codificată de gena PKP 3). Ea acţionează în adeziunea celulară dependentă de desmozoni şi cu căile de semnalizare.
Expresia demoglein 3 ne arată în cancerul squamos o specifitate de 90%, dar numai o sensibilitate de numai 88% (47,48 )
Deasemeni micro-ARN (mi ARN) sunt o alternativă pentru completarea tipului histologic al cancerului squamos. Astfel hsa-miR.-205 are o sensibiliate înaltă de 96% şi o specificitate de 90% în precizarea diagnosticului histologic de formă squamoasă (47,49).
În final în tratamentul citostatic Pemetrexed a câştigat în prezent un rol fruntaş. El este un agent chimioterapic multi –ţintă. El acţionează asupra expresiei thymydilat-synthasei.47,50). S-au obţinut rezultate promiţătoare în ADC faţă de forma squamoasă. Aceasta se datorează faptului că forma squamoasă prezintă o înaltă expresie a thymydilat-syntetazei. Astfel asocierea pemetrexed cu Cisplatinum măreşte supravieţuirea care este mai mare în ADC decât în forma squamoasă.În schimb asocierea Cisplatinum cu gemcitabina este mai eficace în cancerul squamos decât în ADC (47,51,52 )
Forma squamoasă a cancerului pulmonar fără celule mici este clinic şi genetic heterogenă (53)
Markeri specifici ai formei squamoase sunt :
-Tumor protein 63 (transformation related protein 63) este codificată de gena p63. Face parte din familia p53, p63, p73.Este un factor de transcripţie. Se evidenţiată în cancerul squamos slab diferenţiat, diferenţiind-ul de ADC sau cancerul cu celule mici. (wikipedia)
-Cito-Keratin 5/6. Se observă în carcinoamele basal-like. Gradul de imuno-reactivitate se corelează cu gradul de supra-vieţuire. Supra-vieţuirea creşte cu creşterea imuno-reactivităţii. Creşterea imuno-reactivităţii este mai mare la bărbaţi faţă de femei. Se observă în majoritatea cancerelor fără celule mici. Ea diferenţiază mezoteliomul de metastaza pleurală de adeno-carcinom. Este foarte frecventă în cancerul squamos şi anume în cancerul squamos cu CK5/6 pozitiv şi cu TTF-1 (thyroid trasforming factor1) negativ. (wikipedia).
- Desmoglein 3 este o proteină codificată de gena DSG3. Inter-acţionează cu PKP 3 (plakophilin 3 este o proteină codificată de gena PKP 3). Ea acţionează în adeziunea celulară dependentă de desmozoni şi cu căile de semnalizare.
Expresia demoglein 3 ne arată în cancerul squamos o specifitate de 90%, dar numai o sensibilitate de numai 88% (47,48 )
Deasemeni micro-ARN (mi ARN) sunt o alternativă pentru completarea tipului histologic al cancerului squamos. Astfel hsa-miR.-205 are o sensibiliate înaltă de 96% şi o specificitate de 90% în precizarea diagnosticului histologic de formă squamoasă (47,49).
În final în tratamentul citostatic Pemetrexed a câştigat în prezent un rol fruntaş. El este un agent chimioterapic multi –ţintă. El acţionează asupra expresiei thymydilat-synthasei.47,50). S-au obţinut rezultate promiţătoare în ADC faţă de forma squamoasă. Aceasta se datorează faptului că forma squamoasă prezintă o înaltă expresie a thymydilat-syntetazei. Astfel asocierea pemetrexed cu Cisplatinum măreşte supravieţuirea care este mai mare în ADC decât în forma squamoasă.În schimb asocierea Cisplatinum cu gemcitabina este mai eficace în cancerul squamos decât în ADC (47,51,52 )
Forma squamoasă a cancerului pulmonar fără celule mici este clinic şi genetic heterogenă (53)
S-au evidenţiat
patru sub-tipuri în funcţie de expresia mARN.Diferenţierea
tumorală şi sexul pacienţilor au fost asociate cu
subtipul.rspectiv.
Profilul expresiei mARN a acestor 4 sub- tipuri conţin procese biologice distincte.Asfel:
primul subtip denumit - primitiv - este corelat cu proliferarea.Are un prognostic sever în privinţa supravieţuirii.
al doilea subtip denumit – clasic- prezinntă metabolism xenobiotic
al treilea subtip denumit –secretor – este legat de procesul imun.
al patrulea subtip denumit - bazal – este legat de adeziunea celulară.
Această stratificare duce la un prognostic mai precis.Ele au un prognostic al supra-vieţuirii diferit şi vor fi ţinte distincte la tratamentului farmacologic (53 ).
Forma squamoasă reprezită cam 30% din cancerul pulmonar fără celule mici. (54)
Forma squamoasă se defineşte prin prezenţa keratinizării citoplasmice şi/sau desmozoni (punţi intracelulare)(53). Forma squamoasă predomină la bărbaţi şi fumători. Histologic deosebim: forma papilară, cu celule mici, cu celule clare şi basaloid(53)
ClASIFICAREA după expresia mARN este un progres. Cele 4 subtipuri se deosebesc prin: durata supravieţuirii, prin aspectele demografice, caracteristice fizice, procese biologice. Ele au corespondenţă cu tipurile celulare normale ale plămânului.
I) Tipul PRIMITIV. La acest subtip principala dată funcţională este proliferarea.Ea include următoarele gene:
-MCM10(mini chromosome maintenance 10)Supra expresia acestei gene caracterizează acest subset şi este un biomarker al acesteia.
-E2F3 (E2F transcripsion factor 3) E2F este un factor de transcripţie modulator al proliferării în care principalii membri ai familiei E2F sunt – E2F3 şi E2F8(58)
-TYMS (thymidilate sintethase)(57)
- POLA-1 (polimerase alfa 1)
II) Tipul CLASIC La acest subtip aspectul funcţional distinctiv este metabolismul xenobiotic,care detoxifică particulele străine.Această formă se observă la fumători,faţă de nefumători. Ea include următoarele gene:
GPX2
ALDH3A1(59))
TP63 aceasta este un factor de transcripţie esenţial în desvoltarea epiteliulu stratificat.El se găseşte în zona 3q27-28.Este principalul bio-marker al acestui subtip (60).
În forma squamoasă el este supra exprimat şi amplificat (61).
III) La acest sub tip SECRETOR principala temă funcţională este răspunsul imun. Acest subtip include genele:
1)ARHGD6B – Rho GDP dissociation inhibitor Beta
2)TNFRSP14_tumor necrosis factor receptor14
3)NF-Kappa Beta cu supra expresie
Biomarkerul principal al acestui subtip este KRT7
4)supra expresia markerilor celulari pulmonari secretori ca
-MUC-1(mucin)
-SFTPC,SFTPB,SFTPD(62).Acestea sunt proteine surfactant pulmonare .În acest subtip SECRETOR se găseşte şi o expresie crescută a TTF-1,ca în adenocarcinom(asemănare prin celulele glandulare)(63)
IV) SUBTIPUL BAZAL. Aspectul funcţional este legat de funcţia de adeziune celulară.
El include gene ca:
a) Lamuninele(LAMB3 şi LAMC2)
b) colagene(COL1A1 ţi COL17A1)
c) integrine(ITCGB4 şi ITCGB5)
d) Claudin 1
În plus se mai adaogă gene ce ţin de desvoltarea epidermală ca:
a) Keratin5(KRT5)
b) Boruasin(S100A
c) GJB5(GAP jonction proteinA)
Sud tipul bazal mai prezintă supra expresia mai multor gene din familia S100 precu:
S100A2, S100A3, S100A7, S100A8, S100A9, S100A12, S100A14. Dar S100A8 şi S100A9 sunt supra-exprimate în stratul bazal din ţesutul epidermal psoriatic (64).
S100A2 este supra-exprimat în stratul bazal al epiteliului pulmonar şi în forma squamoasă (65).
KRT5 este un marker al stratului bazal al ţesutului epitelial (66).
În plus acest subtip bazal este îmbogăţit cu gene al căror produs este localizat în membrana celulară.
DATE COMPARATIVE ALE CELOR 4 SUBTIPURI AL FORMEI SQUAMOASE
Din punct de vedere morfologic,gradingul este asociat cu subtipul respectiv.
Subtipul PRIMITIV are o suprareprezentare de tumori slab diferenţiate.
Subtipul BAZAL are o suprareprezentare de de tumori bine diferenţiate.
Subtipurile CLASIC şi SECRETOR au o proporţie crescută de tumori în stadiul 3
Din punct de vedere al sexului
Femeile sunt reprezentate de tipul primitiv
Bărbaţii sunt supra reprezentaţi de de tipul clasic
Din punct de vedere al fumatului
Subtipul Clasic are fumători cu doze mari de tutun şi au proporţia cea mai mică de nefumători.
Din punct de vedere al timpului supra vieţuirii globale (OS) şi(sau) al supravieţuiri fără recidivă (relapse free survival)este diferit şi fiecare subtip are supravieţuirea lui.
Subtipul PRIMITIV are cele mai rele cifre în privinţa supravieţuirii globale (OS) şi al supravieţuirii fără recidivă(RFS) în toate stadiile bolii inclusiv stadiul 1.
Celelalte subtipuri au o supra vieţuire egală.
Procentul subtipurilor în cadrul formei squamoase a cncerului pulmonar fără celule mici:
16% subtipul PRIMITIV
36% subtipulCLASIC
26% subtipul SECRETOR
21% subtipul BAZAL
Aceste subtipuri au similarităţi-în funcţie de expresie- cu diferite populaţii de celule normale pulmonare.Asfel:
Subtipul BAZAL are caracteristici asemănătoare cu celulele bazale normale şi anume adeziunea celulară şi funcţiile principale de desvoltare ale epidermului.Asfel spre exemplu genele S100A2 şi KRT5.Aceste a sunt markeri ai subtipului BAZAL şi sunt similare cu celulele bazale normale.
Subtipul SECRETOR are similaritate cu celulele secretorii pulmonare şi glandele submucoase.
Subtipul PRIMITIV se distinge prin proliferare celulară funcţională,au o supraviwţuire redusă,predomina la femei şi la nefumători şi au o supra abundenţă de tumori slab diferenţiate.
Subtipul CLASIC este tipul obişnuit al formei squamoase a cncerulu pulmonar fără celule mici.Are prevalenţa cea mai mare (37%), predomină la bărbaţi,la fumători. Prezintă supra-expresia genei TP63, o probabilă amplificare a genei TP63 şi amplificarea locusului din zona 3q27-28.
Aceste subtipuri au celule asemănătoare cu celulele ancestrale. Expresia mARN persistă în progeniturile celulelor tumorale.
Subtipurile formei squamoase a cancerului pulmonar fără celule mici sunt folositoare pentru terapia ţintită şi pentru selecţia loturilor de bolnavi.
BIBLIOGRAFIE
1)Adenocarcinoma and its precursor lesions
Helmuth H.Popper.
Molecular pathologyof lung disease.Edited by Dani S.Sander,Helmuth H Popper.Jaishree Jagirdar et.al .Springer Verlag 2008
2)Pathogenesis of lung caner signaling pathways:roads map for therapies
E. Brambilla, A Gazdar
Eur.Resp.journal 2009;33/6:1485-1497
3)Sun S. Schiller J.H, Gazdar A.F.
Lung cancer in never smokers-a different disease
Nat.Rev.cancer 2007;7:778-790
4)Yatabe Y,Kosaka T,takahashi,t et al
EGFR mutations is specific for terminal respiratory unit type adenocarcinoma
Am J. Surg pathol. 2005:22:633-639
5)Soon Hee,bihong G, Zhao Li Mao and Jae Y..R
Molecular Pathology of squamos cell carcinoma and its precursors in
Molecular Pathology of Lung Diseas Springer Verlag pg.:276-278
6)Rocha A.T,McCormick M, Montana G Schreober G
Association between lower lobe location and upstanding for early stage non-small lung cancerCHEST 2004;25;1424-1430
7)Braakhuis B.J,Tabor M.P,Kummer J.A
A genetic explications of SLAUGHTER-s concept of Field cancerization evidence and clinical implications
Cancer Research 2003;15;1727
8)Miller Y.E
Pathogenesis of lung cancer;100 years report
Am. J. Resp.Cell. Mol Biol. 2005;:r:216-223
9)Hirsch T.R,Franklin W.A Gazdar A.F,Bunn jr.P.A
Early detection of lung cancer: clinical perspectives of recent advances in biology and radiology
Clinical canecr research 2001;7:5-22
10)Yokota j,Takashi K
Molecular foot prints of human lung cancer progression
Can.Sci.2004;95:197-204
11)Wistuba I.I,Gazdar A.F
Characteristic genetic alterations in lung cancer
In:Dricolli B .Ed.Lung Cancer.molecular Pathology.Metods and reviews. Vol 1 Los Angeles Human Press 2003;3:-28
12)Forgacs E ,Zochbauer-Mueller S,Olah E, Minna J.D
Molecular genetic abnormalities in the pathogenesis of humsn lung cancer
Pathol Oncol.Res 2001;6-13
13)ThibervilleL,Payne p,Vielkinds J et al
Evidence of cumulative losses of premalignant epitehelial lesions to cainomaof the bronchus
Cancer Research 1995;55:5133-5139
14)Vincenzi B,Schiavon G, Silleta M et al
Cell cycle alterations and lung cancer
Histol.Histopathol 2006;21:423-435
15)Greenblatt M.S,Benett W.P,Hollstein M,Harris C.C
Mutations in the p53 tumor-supressor gene:clues to cancer etiology and molecular pathogenesis
Camcer Reaerch 1994;54:4855-4878
16)Franklin W.A,Gazdar A.F,Haney G et al
Widely dispersed p53 mutations in respiratory epithelium.A novel mechanism for field carcinogenesis
J.Cli.Invest 1997;100:2133-2137
17)Ramet M,Casten K,jarvinen k et al
p53 protein expression is correlated with benzo(a)pyrene-Dna adducts in carcinoma cell lines
Carcinogenesis1996;16:2117-2124
18)Benett W.p,Colby T.V,Travis W.D et al
p53 protein accumulates frequently in early bronchial neoplasia
Cancer Reaerch1993;53:4817-482
19)Pfeifer G.P,Denissenko M.F,Olivier M et al
Tobacco smoke carcinogens,DNA damage and p53 mutations in smoking associated cancers
Oncogene2002;21:7435-7451
20)Pazzell F,Turley H,Kuzu I et al
Bcl-2 protein in non small ling cancer
N.Engl.J.Med1993;329:690-694
21)Walker C,Robertson L, Miskow M,Dixon G
Expression of Bcl-2 protein in normal and dysplasticn bronchial epithelium and in lung carcinoma
Br.J.Cancer 1995;72:164-169
22)Uren A.G,Vaux D.L
Molecular and clinical aspects of apoptosis
Pharmacol. Therap1996 ;72:37-50
23)Zuo Kai Lin,Chun Yi-Wei,Jer-Wei Chang
Dysregulation of p53/Sp-1 control leads to DNA methyl transpherase-1 over expression in lung Cancer Research 2010;70(14):5802-5819
24)Li J Yen C,Lian D et al
PTEN,a putative protein-kinase phosphate gene mutated in human brain ,breast and prostata cancers
Science 1997;275;1943-1947
25)Steck P.A, Pershouse M.A, Jasser S.A et al
Identification of candidate tumor suppressor gene,MMAC 1 at chromosome 10q-23.3,that is mutated in multiple advanced cancers
Nat. Genet 1997;15:356-362
26)Weng l, Brown J,Eng C
PTEN induces apoptosis and cell-cycle arrest trough phospho-inositol-3-kinase/AKT dependent degradation and –independent pathway
Hum.Mol.Genet 2000;10;237-242
27)Tamura M, Gu J, Matsumoto K et al
Inhibitiopn of cell migration ,spreading and focal adhesion by tumor suppressor PTEN
Science1998;28:1614-1617
28)Forgacs E,Biesterfeld E.J,Sekido Y et al
Mutation analysis of PTEN/(MMAC) gene in lung cancer
Oncogene 1998;17:1557-1565
29)Petersen S ,Rudolf J ,Dockmuhl et al
Distinct region of allelic imbalance on chromosome 10q.22-q26 in squamous cell carcinoma of the lung
Oncogene 1998;17:449-454
30)Gorgoulis V.G,Zacharatos P,Kostinas A et al
Alterations of the p16-Rb pathway and the chromosome locu 9p21-22 in nonsmall cell lung carcinoma.Relationship with p53 and MDM2 protein expression
AM J. Pathol.1998;153:1749-1765
31) Bates S ,Phillips A.C, Clark D.A et al.
p-14 ARF links the tumor-supressor Rb and p53
Nature 1998;;395:124-125
32)Zochbauer=Mueller S, Lam S, Toyoka S et al
Aberrant methylation of multiples genes in the uppe aero-digestive tract epithelium of heavy-smokers
Int. J. Cancer 2993;;107:612-616
33) Belinski R.A, Nikula k.J,Palmisano N.A et al
Aberrant methylation of p16INK4 is an early event in Lung Cancer and a potential biomarker for early diagnosis
Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998;95:11891-11896
34)Brambilla E,Moro D, Gazzeri S,Brambilla C
Alteration of expression of Rb,p16INK4 and Cyclin D1 in non small cell carcinoma and their clinical significance
J.Pathol.1999;188:351-360
35)Sylvie Lantuejoul,Jean Charles Soria,Luc Morat
Telomere shortening and Telomerase reverse transcriptase expression in pe-invasive bronchial lesions
Clinical Cancer Research 2005;11:1074-2082
36) Yashima K,Lityzky L.A,Kaiser L et al
Telomerase expression in respiratory epithelium durig multi-stage pathogenesis of Lung carcinomas
Cancer Rsearch 1997;57:2373-2374
37)Yuka Matsuoka,Truomi Miazawa, Keiko hiyama
telomeras expression innon cancerous brochial epithelia is a possible markerof early development of llung cancer
Cancer Research 2005;65:9623-9627
38)Hiyama K,Hiyama E,Ishioka S et al
Telomerase activity in small cell and non small cell lung cancers
J.Nat.cancer Inst 1995;87:895-902
39)Kauzo Yashima,Leslie A, Litzki Laray Kaiser et al
Telomerase expression in respiratory epithelium during multi stage psthogenesis of lung cancer
Cancer research 1997;57:2373-
40) Miyazu Y.M,Myazawa T, Hiyama k et al Telomerase expression in noncacerous bronchial epithelia is a possible marker of early development of ling cancer
Cancer research 2005;65;9623-9627
41) Borzuck A.C,Gorenstein L,Walter K
Non small lung cancer :molecular signatures ecpitulate lung developmental pathway Am J. Path.2003:;63;1949-1960 42)Anja Baumgarten,Stefan Seidl, Petras Vlachom et al
ADAM17 reglates epidermal growt factor receptor expression trough the activation in non small cell lung cancer
Cancer Research 2010;70:5368-5378
43)Luisa M Solis, Carmen \Behrens, Wenli Dong
Nrf2 and Keap-1 abnormalities in non small cell lung carcinoma and association with clinico-pathologic features
Clinical Cancer Research 2010;11(14):3743-3753
44)Anju Singh,Swetlana Boldin-Adamski,Rajek a Thimmulappa
RNAi mediated silencing of nuclear fator erythroid-2-related factor2 gene expression in non small lung cancer inhibits tumor growth and increase efficacy o chemo-therapy
Cancr Rsearch 2008;68(19):7975-7984
45)Yun Lu, Christopher Futtner, Jason R.Rock
Evideence that SOX2 over expression is oncogene in the lung
PlusOne 2010;June 5/6:
46)Ludmila Prudkin,Carmen Behrens,Diane D-Liu
Loss and reduction of FUS-1 protein expression is a freqoent phenomen in the pathogenesis of lung cancer
Clinical Cancer Research 2008;14:41-47
47)Zalcman G,E.Bergot,E.Lechapt
Up-date on small cell lung cancer
Eur. Resp. Rev.2010;19?117:173-185
48)Savci-Heijink CD,Kosari F,Aubry MC etal
The role of desmoglein-3 in the diagnosis of squamous cell carcinoma of lung.
Am J.Pathol. 2009;174:1629-1637
49)Lebanomy D,Benjamin h,Gilad S et al
Diagnostic assay based on has-miR-205 expression distinduishes squamous from non-sqamous non smallcell lung carcinoma
j.Clin .Oncol.2009;27;2030[2037
50) Ceppi P, Volpnite M,Saviozzi et al
Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histo-types show higher messenger RNA and protein level for thymidylate synthase
Cancer 2006;107:1586-1589
51)Scagliotti G.V
Efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology:a review of the phase III studies
Oncologist 2009;14:253-263
52)Scagliotti G.V, Parika P, von Pavel J et al
Phase I I I study comparing cis-platinum plus gemcitabine with cis-platinum plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advance-stage non-small cell lung carcinoma
J.Clin.Oncol.2008;21:3543-3547
53) Mathew D. Wilkerson, Xiaoying Yin,Katherine A.Hoadle,D.Neil Hayes et al Lung squamous cell lung carcinoma mRNA expression subtypes are reproductible clinically important and correspond to normal cell types
Clinical cancer research 2010;16:4613-
54)Koyi H,Hillerdal G,branden e et al
A prospective study of a total material of lung cancer from a county in SWEDEN 1997-1999:gender, type, stage and smoking habits
Liung Cancer 2002;36:9-14
55)Travis W.D;World Health Organization:histological typing of lung and pleural tumours
Berlin Springer verlag
56Golub T.R,Slonim D.K,Tamayo P et al
Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring
Science 1999;286;531-537
57)Whitfield M.L, George L.K, Grant G.D, Perou C.M
Commun markers of proliferation
Nat. Rev.Cancer 2006;6;99-106
58)Polager S,Ginsberg D.
E2F at the crossroads of life and death
Trends cell boil 2008;18:528-535
590Spira A, Beane J, Saah V et al
Effect of cigarette smoke on the human airway epithelial cell transcriptome
Proc.Natl. Acad.Sci2004;101:10143-10148
60)King K.E, Weinberg W.C
p63 defining roles in morphogenesis,homeostasis and neoplasia of the epidemis
Mol.Carcinog 2007;46:716-724
61)Massion P.P, .Taflan P.M,Jamshedur Rahman s.M. et al
Signifiance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis
Cancer Research 2003;63:7113-7121
62)Gaillard D,Puchelle E
Differentiation and maturation of airway epithelial cells;role of extracelular matrix and growth factors
in:Gauthier C,Bourbon J.R.Post M editors
1999; p 46-76
63)Garber M.E,Troyanskaya O.G,Schluens K et al
D iversity of gene expression in adenocarcinoma ofnthe lung
Proc. Natl acad Sci USA
2001;98;13784-13789
64)Brome A.M. Ryan D, Eckert R.L.
S100 protein subcellular localization during epidermal differentiation and psoriasis
J.Histochem.Cytochem 2003;51:675-685
65)Smith S.C. Guger M, Huban P et al
S 100A2 is strongly expressed in airway basal cell, preneoplastic bronchial lesions and primary non-small cell lung carcinoma
Br. J.Cancer 2004;91:1515-1524
66)CHU P.g, Weiss L.M
Keratin expression in human tissues and neoplasms
Histo-pathology 2002;40;403-439
Profilul expresiei mARN a acestor 4 sub- tipuri conţin procese biologice distincte.Asfel:
primul subtip denumit - primitiv - este corelat cu proliferarea.Are un prognostic sever în privinţa supravieţuirii.
al doilea subtip denumit – clasic- prezinntă metabolism xenobiotic
al treilea subtip denumit –secretor – este legat de procesul imun.
al patrulea subtip denumit - bazal – este legat de adeziunea celulară.
Această stratificare duce la un prognostic mai precis.Ele au un prognostic al supra-vieţuirii diferit şi vor fi ţinte distincte la tratamentului farmacologic (53 ).
Forma squamoasă reprezită cam 30% din cancerul pulmonar fără celule mici. (54)
Forma squamoasă se defineşte prin prezenţa keratinizării citoplasmice şi/sau desmozoni (punţi intracelulare)(53). Forma squamoasă predomină la bărbaţi şi fumători. Histologic deosebim: forma papilară, cu celule mici, cu celule clare şi basaloid(53)
ClASIFICAREA după expresia mARN este un progres. Cele 4 subtipuri se deosebesc prin: durata supravieţuirii, prin aspectele demografice, caracteristice fizice, procese biologice. Ele au corespondenţă cu tipurile celulare normale ale plămânului.
I) Tipul PRIMITIV. La acest subtip principala dată funcţională este proliferarea.Ea include următoarele gene:
-MCM10(mini chromosome maintenance 10)Supra expresia acestei gene caracterizează acest subset şi este un biomarker al acesteia.
-E2F3 (E2F transcripsion factor 3) E2F este un factor de transcripţie modulator al proliferării în care principalii membri ai familiei E2F sunt – E2F3 şi E2F8(58)
-TYMS (thymidilate sintethase)(57)
- POLA-1 (polimerase alfa 1)
II) Tipul CLASIC La acest subtip aspectul funcţional distinctiv este metabolismul xenobiotic,care detoxifică particulele străine.Această formă se observă la fumători,faţă de nefumători. Ea include următoarele gene:
GPX2
ALDH3A1(59))
TP63 aceasta este un factor de transcripţie esenţial în desvoltarea epiteliulu stratificat.El se găseşte în zona 3q27-28.Este principalul bio-marker al acestui subtip (60).
În forma squamoasă el este supra exprimat şi amplificat (61).
III) La acest sub tip SECRETOR principala temă funcţională este răspunsul imun. Acest subtip include genele:
1)ARHGD6B – Rho GDP dissociation inhibitor Beta
2)TNFRSP14_tumor necrosis factor receptor14
3)NF-Kappa Beta cu supra expresie
Biomarkerul principal al acestui subtip este KRT7
4)supra expresia markerilor celulari pulmonari secretori ca
-MUC-1(mucin)
-SFTPC,SFTPB,SFTPD(62).Acestea sunt proteine surfactant pulmonare .În acest subtip SECRETOR se găseşte şi o expresie crescută a TTF-1,ca în adenocarcinom(asemănare prin celulele glandulare)(63)
IV) SUBTIPUL BAZAL. Aspectul funcţional este legat de funcţia de adeziune celulară.
El include gene ca:
a) Lamuninele(LAMB3 şi LAMC2)
b) colagene(COL1A1 ţi COL17A1)
c) integrine(ITCGB4 şi ITCGB5)
d) Claudin 1
În plus se mai adaogă gene ce ţin de desvoltarea epidermală ca:
a) Keratin5(KRT5)
b) Boruasin(S100A
c) GJB5(GAP jonction proteinA)
Sud tipul bazal mai prezintă supra expresia mai multor gene din familia S100 precu:
S100A2, S100A3, S100A7, S100A8, S100A9, S100A12, S100A14. Dar S100A8 şi S100A9 sunt supra-exprimate în stratul bazal din ţesutul epidermal psoriatic (64).
S100A2 este supra-exprimat în stratul bazal al epiteliului pulmonar şi în forma squamoasă (65).
KRT5 este un marker al stratului bazal al ţesutului epitelial (66).
În plus acest subtip bazal este îmbogăţit cu gene al căror produs este localizat în membrana celulară.
DATE COMPARATIVE ALE CELOR 4 SUBTIPURI AL FORMEI SQUAMOASE
Din punct de vedere morfologic,gradingul este asociat cu subtipul respectiv.
Subtipul PRIMITIV are o suprareprezentare de tumori slab diferenţiate.
Subtipul BAZAL are o suprareprezentare de de tumori bine diferenţiate.
Subtipurile CLASIC şi SECRETOR au o proporţie crescută de tumori în stadiul 3
Din punct de vedere al sexului
Femeile sunt reprezentate de tipul primitiv
Bărbaţii sunt supra reprezentaţi de de tipul clasic
Din punct de vedere al fumatului
Subtipul Clasic are fumători cu doze mari de tutun şi au proporţia cea mai mică de nefumători.
Din punct de vedere al timpului supra vieţuirii globale (OS) şi(sau) al supravieţuiri fără recidivă (relapse free survival)este diferit şi fiecare subtip are supravieţuirea lui.
Subtipul PRIMITIV are cele mai rele cifre în privinţa supravieţuirii globale (OS) şi al supravieţuirii fără recidivă(RFS) în toate stadiile bolii inclusiv stadiul 1.
Celelalte subtipuri au o supra vieţuire egală.
Procentul subtipurilor în cadrul formei squamoase a cncerului pulmonar fără celule mici:
16% subtipul PRIMITIV
36% subtipulCLASIC
26% subtipul SECRETOR
21% subtipul BAZAL
Aceste subtipuri au similarităţi-în funcţie de expresie- cu diferite populaţii de celule normale pulmonare.Asfel:
Subtipul BAZAL are caracteristici asemănătoare cu celulele bazale normale şi anume adeziunea celulară şi funcţiile principale de desvoltare ale epidermului.Asfel spre exemplu genele S100A2 şi KRT5.Aceste a sunt markeri ai subtipului BAZAL şi sunt similare cu celulele bazale normale.
Subtipul SECRETOR are similaritate cu celulele secretorii pulmonare şi glandele submucoase.
Subtipul PRIMITIV se distinge prin proliferare celulară funcţională,au o supraviwţuire redusă,predomina la femei şi la nefumători şi au o supra abundenţă de tumori slab diferenţiate.
Subtipul CLASIC este tipul obişnuit al formei squamoase a cncerulu pulmonar fără celule mici.Are prevalenţa cea mai mare (37%), predomină la bărbaţi,la fumători. Prezintă supra-expresia genei TP63, o probabilă amplificare a genei TP63 şi amplificarea locusului din zona 3q27-28.
Aceste subtipuri au celule asemănătoare cu celulele ancestrale. Expresia mARN persistă în progeniturile celulelor tumorale.
Subtipurile formei squamoase a cancerului pulmonar fără celule mici sunt folositoare pentru terapia ţintită şi pentru selecţia loturilor de bolnavi.
BIBLIOGRAFIE
1)Adenocarcinoma and its precursor lesions
Helmuth H.Popper.
Molecular pathologyof lung disease.Edited by Dani S.Sander,Helmuth H Popper.Jaishree Jagirdar et.al .Springer Verlag 2008
2)Pathogenesis of lung caner signaling pathways:roads map for therapies
E. Brambilla, A Gazdar
Eur.Resp.journal 2009;33/6:1485-1497
3)Sun S. Schiller J.H, Gazdar A.F.
Lung cancer in never smokers-a different disease
Nat.Rev.cancer 2007;7:778-790
4)Yatabe Y,Kosaka T,takahashi,t et al
EGFR mutations is specific for terminal respiratory unit type adenocarcinoma
Am J. Surg pathol. 2005:22:633-639
5)Soon Hee,bihong G, Zhao Li Mao and Jae Y..R
Molecular Pathology of squamos cell carcinoma and its precursors in
Molecular Pathology of Lung Diseas Springer Verlag pg.:276-278
6)Rocha A.T,McCormick M, Montana G Schreober G
Association between lower lobe location and upstanding for early stage non-small lung cancerCHEST 2004;25;1424-1430
7)Braakhuis B.J,Tabor M.P,Kummer J.A
A genetic explications of SLAUGHTER-s concept of Field cancerization evidence and clinical implications
Cancer Research 2003;15;1727
8)Miller Y.E
Pathogenesis of lung cancer;100 years report
Am. J. Resp.Cell. Mol Biol. 2005;:r:216-223
9)Hirsch T.R,Franklin W.A Gazdar A.F,Bunn jr.P.A
Early detection of lung cancer: clinical perspectives of recent advances in biology and radiology
Clinical canecr research 2001;7:5-22
10)Yokota j,Takashi K
Molecular foot prints of human lung cancer progression
Can.Sci.2004;95:197-204
11)Wistuba I.I,Gazdar A.F
Characteristic genetic alterations in lung cancer
In:Dricolli B .Ed.Lung Cancer.molecular Pathology.Metods and reviews. Vol 1 Los Angeles Human Press 2003;3:-28
12)Forgacs E ,Zochbauer-Mueller S,Olah E, Minna J.D
Molecular genetic abnormalities in the pathogenesis of humsn lung cancer
Pathol Oncol.Res 2001;6-13
13)ThibervilleL,Payne p,Vielkinds J et al
Evidence of cumulative losses of premalignant epitehelial lesions to cainomaof the bronchus
Cancer Research 1995;55:5133-5139
14)Vincenzi B,Schiavon G, Silleta M et al
Cell cycle alterations and lung cancer
Histol.Histopathol 2006;21:423-435
15)Greenblatt M.S,Benett W.P,Hollstein M,Harris C.C
Mutations in the p53 tumor-supressor gene:clues to cancer etiology and molecular pathogenesis
Camcer Reaerch 1994;54:4855-4878
16)Franklin W.A,Gazdar A.F,Haney G et al
Widely dispersed p53 mutations in respiratory epithelium.A novel mechanism for field carcinogenesis
J.Cli.Invest 1997;100:2133-2137
17)Ramet M,Casten K,jarvinen k et al
p53 protein expression is correlated with benzo(a)pyrene-Dna adducts in carcinoma cell lines
Carcinogenesis1996;16:2117-2124
18)Benett W.p,Colby T.V,Travis W.D et al
p53 protein accumulates frequently in early bronchial neoplasia
Cancer Reaerch1993;53:4817-482
19)Pfeifer G.P,Denissenko M.F,Olivier M et al
Tobacco smoke carcinogens,DNA damage and p53 mutations in smoking associated cancers
Oncogene2002;21:7435-7451
20)Pazzell F,Turley H,Kuzu I et al
Bcl-2 protein in non small ling cancer
N.Engl.J.Med1993;329:690-694
21)Walker C,Robertson L, Miskow M,Dixon G
Expression of Bcl-2 protein in normal and dysplasticn bronchial epithelium and in lung carcinoma
Br.J.Cancer 1995;72:164-169
22)Uren A.G,Vaux D.L
Molecular and clinical aspects of apoptosis
Pharmacol. Therap1996 ;72:37-50
23)Zuo Kai Lin,Chun Yi-Wei,Jer-Wei Chang
Dysregulation of p53/Sp-1 control leads to DNA methyl transpherase-1 over expression in lung Cancer Research 2010;70(14):5802-5819
24)Li J Yen C,Lian D et al
PTEN,a putative protein-kinase phosphate gene mutated in human brain ,breast and prostata cancers
Science 1997;275;1943-1947
25)Steck P.A, Pershouse M.A, Jasser S.A et al
Identification of candidate tumor suppressor gene,MMAC 1 at chromosome 10q-23.3,that is mutated in multiple advanced cancers
Nat. Genet 1997;15:356-362
26)Weng l, Brown J,Eng C
PTEN induces apoptosis and cell-cycle arrest trough phospho-inositol-3-kinase/AKT dependent degradation and –independent pathway
Hum.Mol.Genet 2000;10;237-242
27)Tamura M, Gu J, Matsumoto K et al
Inhibitiopn of cell migration ,spreading and focal adhesion by tumor suppressor PTEN
Science1998;28:1614-1617
28)Forgacs E,Biesterfeld E.J,Sekido Y et al
Mutation analysis of PTEN/(MMAC) gene in lung cancer
Oncogene 1998;17:1557-1565
29)Petersen S ,Rudolf J ,Dockmuhl et al
Distinct region of allelic imbalance on chromosome 10q.22-q26 in squamous cell carcinoma of the lung
Oncogene 1998;17:449-454
30)Gorgoulis V.G,Zacharatos P,Kostinas A et al
Alterations of the p16-Rb pathway and the chromosome locu 9p21-22 in nonsmall cell lung carcinoma.Relationship with p53 and MDM2 protein expression
AM J. Pathol.1998;153:1749-1765
31) Bates S ,Phillips A.C, Clark D.A et al.
p-14 ARF links the tumor-supressor Rb and p53
Nature 1998;;395:124-125
32)Zochbauer=Mueller S, Lam S, Toyoka S et al
Aberrant methylation of multiples genes in the uppe aero-digestive tract epithelium of heavy-smokers
Int. J. Cancer 2993;;107:612-616
33) Belinski R.A, Nikula k.J,Palmisano N.A et al
Aberrant methylation of p16INK4 is an early event in Lung Cancer and a potential biomarker for early diagnosis
Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998;95:11891-11896
34)Brambilla E,Moro D, Gazzeri S,Brambilla C
Alteration of expression of Rb,p16INK4 and Cyclin D1 in non small cell carcinoma and their clinical significance
J.Pathol.1999;188:351-360
35)Sylvie Lantuejoul,Jean Charles Soria,Luc Morat
Telomere shortening and Telomerase reverse transcriptase expression in pe-invasive bronchial lesions
Clinical Cancer Research 2005;11:1074-2082
36) Yashima K,Lityzky L.A,Kaiser L et al
Telomerase expression in respiratory epithelium durig multi-stage pathogenesis of Lung carcinomas
Cancer Rsearch 1997;57:2373-2374
37)Yuka Matsuoka,Truomi Miazawa, Keiko hiyama
telomeras expression innon cancerous brochial epithelia is a possible markerof early development of llung cancer
Cancer Research 2005;65:9623-9627
38)Hiyama K,Hiyama E,Ishioka S et al
Telomerase activity in small cell and non small cell lung cancers
J.Nat.cancer Inst 1995;87:895-902
39)Kauzo Yashima,Leslie A, Litzki Laray Kaiser et al
Telomerase expression in respiratory epithelium during multi stage psthogenesis of lung cancer
Cancer research 1997;57:2373-
40) Miyazu Y.M,Myazawa T, Hiyama k et al Telomerase expression in noncacerous bronchial epithelia is a possible marker of early development of ling cancer
Cancer research 2005;65;9623-9627
41) Borzuck A.C,Gorenstein L,Walter K
Non small lung cancer :molecular signatures ecpitulate lung developmental pathway Am J. Path.2003:;63;1949-1960 42)Anja Baumgarten,Stefan Seidl, Petras Vlachom et al
ADAM17 reglates epidermal growt factor receptor expression trough the activation in non small cell lung cancer
Cancer Research 2010;70:5368-5378
43)Luisa M Solis, Carmen \Behrens, Wenli Dong
Nrf2 and Keap-1 abnormalities in non small cell lung carcinoma and association with clinico-pathologic features
Clinical Cancer Research 2010;11(14):3743-3753
44)Anju Singh,Swetlana Boldin-Adamski,Rajek a Thimmulappa
RNAi mediated silencing of nuclear fator erythroid-2-related factor2 gene expression in non small lung cancer inhibits tumor growth and increase efficacy o chemo-therapy
Cancr Rsearch 2008;68(19):7975-7984
45)Yun Lu, Christopher Futtner, Jason R.Rock
Evideence that SOX2 over expression is oncogene in the lung
PlusOne 2010;June 5/6:
46)Ludmila Prudkin,Carmen Behrens,Diane D-Liu
Loss and reduction of FUS-1 protein expression is a freqoent phenomen in the pathogenesis of lung cancer
Clinical Cancer Research 2008;14:41-47
47)Zalcman G,E.Bergot,E.Lechapt
Up-date on small cell lung cancer
Eur. Resp. Rev.2010;19?117:173-185
48)Savci-Heijink CD,Kosari F,Aubry MC etal
The role of desmoglein-3 in the diagnosis of squamous cell carcinoma of lung.
Am J.Pathol. 2009;174:1629-1637
49)Lebanomy D,Benjamin h,Gilad S et al
Diagnostic assay based on has-miR-205 expression distinduishes squamous from non-sqamous non smallcell lung carcinoma
j.Clin .Oncol.2009;27;2030[2037
50) Ceppi P, Volpnite M,Saviozzi et al
Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histo-types show higher messenger RNA and protein level for thymidylate synthase
Cancer 2006;107:1586-1589
51)Scagliotti G.V
Efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology:a review of the phase III studies
Oncologist 2009;14:253-263
52)Scagliotti G.V, Parika P, von Pavel J et al
Phase I I I study comparing cis-platinum plus gemcitabine with cis-platinum plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advance-stage non-small cell lung carcinoma
J.Clin.Oncol.2008;21:3543-3547
53) Mathew D. Wilkerson, Xiaoying Yin,Katherine A.Hoadle,D.Neil Hayes et al Lung squamous cell lung carcinoma mRNA expression subtypes are reproductible clinically important and correspond to normal cell types
Clinical cancer research 2010;16:4613-
54)Koyi H,Hillerdal G,branden e et al
A prospective study of a total material of lung cancer from a county in SWEDEN 1997-1999:gender, type, stage and smoking habits
Liung Cancer 2002;36:9-14
55)Travis W.D;World Health Organization:histological typing of lung and pleural tumours
Berlin Springer verlag
56Golub T.R,Slonim D.K,Tamayo P et al
Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring
Science 1999;286;531-537
57)Whitfield M.L, George L.K, Grant G.D, Perou C.M
Commun markers of proliferation
Nat. Rev.Cancer 2006;6;99-106
58)Polager S,Ginsberg D.
E2F at the crossroads of life and death
Trends cell boil 2008;18:528-535
590Spira A, Beane J, Saah V et al
Effect of cigarette smoke on the human airway epithelial cell transcriptome
Proc.Natl. Acad.Sci2004;101:10143-10148
60)King K.E, Weinberg W.C
p63 defining roles in morphogenesis,homeostasis and neoplasia of the epidemis
Mol.Carcinog 2007;46:716-724
61)Massion P.P, .Taflan P.M,Jamshedur Rahman s.M. et al
Signifiance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis
Cancer Research 2003;63:7113-7121
62)Gaillard D,Puchelle E
Differentiation and maturation of airway epithelial cells;role of extracelular matrix and growth factors
in:Gauthier C,Bourbon J.R.Post M editors
1999; p 46-76
63)Garber M.E,Troyanskaya O.G,Schluens K et al
D iversity of gene expression in adenocarcinoma ofnthe lung
Proc. Natl acad Sci USA
2001;98;13784-13789
64)Brome A.M. Ryan D, Eckert R.L.
S100 protein subcellular localization during epidermal differentiation and psoriasis
J.Histochem.Cytochem 2003;51:675-685
65)Smith S.C. Guger M, Huban P et al
S 100A2 is strongly expressed in airway basal cell, preneoplastic bronchial lesions and primary non-small cell lung carcinoma
Br. J.Cancer 2004;91:1515-1524
66)CHU P.g, Weiss L.M
Keratin expression in human tissues and neoplasms
Histo-pathology 2002;40;403-439
Niciun comentariu:
Trimiteți un comentariu