Dr. medic primar pneumolog POPESCU IULIAN
Sectia clinică de Radio-biologie Institutul
clinic Fundeni Bucuresti
popdociul@yahoo.com
Dr. ALINA HALPERN medic primar pneumolog Spitalul de Pneumoftiziologie "Sf. Stefan" Bucuresti
INTRODUCERE.
Cancerul
Pulmonar (C:P.) se dezvolta prin acumularea de modificări multiple
moleculare, genetice si epigenetice ce produc funcţionarea aberantă
a genelor. Aneusomya (prezenţa unui număr anormal de cromozomi) este
asociată cu cancerul pulmonar. Nu s-a precizat incă dacă
aneumosomya există şi în leziunile pre-neoplazice(3)). Fumatul
este un factor etiologic important. Componentele tutunului promovează
tumorigeneza prin efecte genotoxice şi prin modelarea căilor de
semnalizare.
Cancerul Pulmonar rămâne în continuare o boală
gravă, numărul de decese depăşind decesele prin cancerul de
prostată, sân şi colon luate împreună. Supraveţuirea la cinci
ani a rămas 15%, în schimb la alte localizări a crescut pîna la
64% la cancerul de colon, 88% la cancerul de sîn şi 99% la cancerul
de prostată (4,1)
Astăzi clasificarea cancerului pulmonar se face după aspectul
morfologic al celulelor şi a ţesutului înconjurător.
Limitele se datoresc gradului de cunoştinţe şi de experienţa
medicului anatomo-patolog (deci este parţial subiectivă). Clasificarea
ne dă o informaţie limitată sau minimă în privinţa şansei de
succes al tratamentului. Deasemeni tumori cu patologie identică pot
avea origini diferite şi răspunsuri diferite la tratament..
Desăvârşirea secvenţei genomului uman cu ajutorul analizei
expresiei genelor are potenţialul să
revoluţioneze dianosticul cancerului şi al tratamentului său.
revoluţioneze dianosticul cancerului şi al tratamentului său.
Clasificarea ţesutului canceros bazat pe profilul molecular
depăşeşte aceste limite. .Astăzi cu ajutorul noilor technici
putem obţine informaţii de la mai multe gene simultan..
Profilul
molecular ne informează asupra potenţalului de prognostic al bolii,
ne ajută la alegerea metodei de terapie (5). Deasemeni profilul
expresiei ne mai ajută să deosebim tumora primară de metastazele
de origine extra pulmonară (6).
Adenocarcinomul face parte din cancerul pulmonar fără celule
mici. El este tratat similar.indiferent de heterogenitatea lui
biologică şi histologică iar ratele de răspuns scăzute la
tratament s-ar datora unui mod de tratament omogen la o boală
heterogenă.
Datele
de biologie moleculară şi genetice ne ajută astăzi să demonstrăm
heterogenitatea Adenocarcinomului pulmonar (ADC) (7).
ADENOCARCINOMUL PULMONAR
Adenocarcinomul
este una dintre cele 3 forme ale cancerului pulmonar fară celule
mici. În anii 1940-1950 adenocarcinomul era o raritate, în CP
dominând forma micro-celulară şi squamoasă (epidermoid)
Un studiu anatomo-patologic făcut între 1980-1986 (pg.251) arăta
că ADC era o raritate şi anume 12%, faţă de 35%cancerul squamos
şi 25% cancerul micro-celular.
La
aceiaşi instituţie între 1990-1996, ADC a ajuns pe locul întâiul
cu 37%, atingînd 42% în 2001 (1 pg 251). Ca localizare numai 20%
dintre ADC iau naştere în zona bronchiilor centrale, restul iau
naştere în unităţiile respiratorii terminale.
Explicaţia
cea mai simplă este următoarea(în lipsa altor argumente): din 1950
s-a stabilit că există o legătură între CP şi fumat. Treptat
s-au introdus ţigaretele cu filtru. Acestea au dus la scăderea
conţinutului în nicotină dela 2,7mg. la1mg şi gudronul a cedat
dela 38mg. la 13,5 mg între anii 1950-1993
Datorită
acestui lucru, a început să domine partea volatilă. În felul
acesta fumul a fost inhalat mai adânc şi mai intens,raspândindu-se
în tot câmpul pulmonar. Astfel plămânul periferic este expus la
nivele crescute de carcinogen şi poate explica creşterea frecvenţei
adenocarcinomului. Astfel toxinele vaporizate şi carcinogenul merg
spre periferie.În fumul de ţigară creşte conţinutul de nitraţi
dela 0,5% la 1,2-1,5%. Cresc oxizii de azot şi nitrosaminele de 2-3
ori. Printre aceste nitrosamine NNK este un puternic carcinogen având
formula 4-(methyilnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone. NNK poate
induce ADC în plămân (1,8) NNK este format prin nitrosarea
nicotinei. Din punct de vedere al patologiei moleculare, NNK induce
o cooperare funcţională între Bcl-2 şi c- Myc promovând
supravieţuirea şi proliferarea (1-9). Witschi et al au arătata că
1,3-butadiene contribuie la carcinogeneza pulmonară (1,10).
ROLUL CELULELOR STEM ÎN ADENOCARCINOM
Teoria
cea mai acceptată pentru desvoltarea ADC este mutaţia produsă de
carcinogen,care acţionează asupra integrităţii genomice a
celulelor stem locale din plămân. Celulele stem sunt celule
pluri-potente capabile să diferenţieze în unul sau mai multe
tipuri histologic {11}. Celulele stem răspund imediat la agresiune
prin activarea unor programe de reînoire. Această ipoteză ar arăta
că că tranziţia de la celulele stem la celula canceroasă este mai
scurtă,decât modelul multistep (1,12). Ontogenia celulei
tumorale pulmonare este determinată de expresia genelor,care repetă
evenimente importante din desvoltarea embrionară pulmonară (11).
În
modelele experimentale se sugerează că plămânul conţine
populaţii distincte de stem-cell atât anatomic cât şi funcţional.
Ele se găsesc la joncţiunea ductului broncho-alveolar şi sunt
rezistente la alterarea alveolelor şi bronchiolelor şi proliferează
în timpul refacerii epiteliului. Aceste date duc la ipoteza că
celulele stem broncho-alveolare. sunt o populaţie de stem-cell,
care menţin celulele bronchiolare CLARA şi celulele alveolare din
zona distală pulmonară şi deci ar putea duce prin transformarea
lor la desvoltarea adeno.carcinomului(1-13). În 20% din cazuri ADC
ia naştere în zona bronchiilor centrale şi anume din celulele
bazale bronşice. ADC periferic ar putea lua naştere din celulele
stem bronchiolo-alveolare CLARA(care exprimă CC10) şi pneumocitul
tipII (care exprimă surfactanţi şi factorul lor de transcripţie
TTF1). În zona centrală celulele stem ar putea duce la cancerul
squamos sau cancerul cu celule mici (2 pg 1486)
Mai este o teorie şi anume că neoplasmul pulmonar este o boală
derivată din celulele stem din măduva osoasă, dar se cere
aprofundarea acestei teorii.
Nu
se ştie încă originea celulelor stromale din tumoră (1 pg.254).
LEZIUNILE PRE-NEOPLAZICE ÎN ADENO-CARCINOM
AAH(hiperplazia
adenomatoasă atipică) este privită ca precursor al
adenocarcinomului broncho-alveolar(1,14, 15, 16). Ea constă din
proliferarea atipică a pneumocitului II şi a celulelor -
asemănătoare cu celulele CLARA, care acoperă septurile alveolare în
mod lepidic.
AAH reprezintă varianta clasică,dar nu se ştiu precursorii pentru
formele mucinoase,
Tall-columnare
şi cancerul bronchoalveolar sclerozant. Recent s-a descris
dysplazia celulară columnară bronchiolară(BCCD) ca fiind un
precursor pentru ADC-ul provenind din bronchiole(I-17) şi dysplazia
epitelială bronşică, pentru ADC ce provine din bronchiile
mari(I-18)
Dovada
că BCCD este un precursor este faptul că aberaţiile cromozomiale
cresc de la 2,6 în BCCD la 14,7 în ADC concomitent (I,16).Printre
aberaţii au fost pierderi la cromozomii 3p,9p,13p,14p, şi cîştiguri
la 1q,17,19q şi 20q (I-17). În precursorii ADC pulmonar s-a
observat o supa-expresie a hTERT{human telomerase reverse
transcriptase} în hyperplazia atipică adenomatoasă(77%) şi în
97% în carcinomul bronchiolo alveolar nonmucinos (II,87)
Alte
date (1,19) au confirmat natura pre-neoplazică a proliferării
celulelor globet ce pot duce la ADC mucinos(1,19).S-au găsit
câştiguri la cromozomii 2 şi 4 la ambele forme,care se potrivesc
cu predominanţa câştigurilor în ADC dela nefumători.
În
AAH pierdera heterozigizăţii(LOH) este rară faţă de ADC
concomitent unde LOH este crescută întrun mod marcant.O pierdere
parţială a LOH la genele TSC1 şiTSC2 s-a observat şi în AAH
asociat cu ADC(1-20). Aceste date ne arată că AAH este o leziune
pre-neoplazică în ADC.
Aoyagi
et al(1,21) a arătat progresia dela AAH la adeno-carcinomul
bronchiolo.alveolar invaziv.După autori progresia urmează dela AAH
spre cancerul broncho-alveolar non invaziv cu atelectazie(tip B) şi
apoi în adeno-carcinomul brocho-alveolar invaziv(tipC).Dela AAH spre
tip C,cresc semnificativ pierderile allelice în zonele
3p,17p,18q,22q(1-21)
Deasemeni
în cancerul la fumători pierderile sau câştigurile cromozomiale
în zonele 3p,4q,9p,17p,şi19p sunt mai frecvente în ADC dela
fumători în comparaţie cu ADC dela nefumători. Dezechilibrul
allelic şi aberaţiile cromozomiale sunt mai rare în ADC dela
nefumători. Apare astfel ideea că ADC de la nefumători ia naştere
prin alterări genetice distincte de evenimentele din tumorile
apărute la fumători (1-22)
ASPECTE GENETICE IN ADENO-CARCINOMUL PULMONAR
Adeno-carcinomul pulmonar este subtipul cancerului pulmonar fără[
celule mici
care se caracterizează prin multiple alterări somatice ale
ADN (7)
ABERAŢIILE CROMOZOMIALE în ADC sunt mai puţin echilibrate decât
în celelalte forme de cancer pulmonar fără celule mici.Acestea
sunt relevante pentru prognostic,metastazare, supravieţuire.
Pierderile heterozigozităţii în zona 9p au fost găsite în
stadiul precoce al C.P.(1-91) şi în zonele 3p si 17p(1-92).. În
zona 9q avem pierderi cromozomiale.Aici se găseşte
localizată şi gena TSC1{Tuberous sclerosis complex}, în timp ce
gena TSC2 este în zona 16p(I-93).
Pierderea
heterozigozităţii în zona 9q34 (poziţia genei TSC1) este
frecventă în ADC. Genele TSC1 şi TSC2 par a fi implicate în
desvoltarea ADC(1-20)
Pierderea heterozogozităţii este rară în AAH şi creşte în
frecvenţă în ADC,dovedind că AAH este o leziune precursoare în
ADC(1-92,93). Între ADC şi sub-tipul squamos sunt modificări
cromozomiale şi comune şi diferite.Deasemeni avem deosebiri între
ADC la fumători şi la nefumători.Asfel sunt mai frecvente
pierderile şi câştigurile cromozomiale în ADC dela fumători(în
zonele 3p,6q,9p,16p,17p,19p),decât la nefumătorii cu ADC(la
cromozomii 1-5) (1-22) AOYAGI a arătat progresia tumorii în mod
treptat.Asfel avem o creştere semnificativă de pierderi allelice
dela AAH la cancerul broncho-alveolar în zonele 3p,17p,18q şi
22q(1-21). Aceste date sprijină părerea că la nefumători CP ia
naştere prin alterări genetice distincte de tumorile de la
fumători (1-22)
Amplificarea
cromosomului 3q în cancerul pulmonar este semnătura principală a
transformării neoplazice.Se observă din displaziile broşice până
la stadiul metastatic.(97)
MODIFICĂRI ALE GENELOR ÎN ADC
Mutaţiile
genelor în ADC Ele se întâlnesc precoce în desvoltarea ADC. Li
Ding et al (23) studiind 188 adeno-carcinoame au găsit 26 gene care
au mutaţii semnificative, care probabil sunt implicate în
carcinogeneză. Printre cele mai frecvent mutate-în ordine
descrescândă – sunt genele: TP53, Kras, STK11, NF1, EPHA3, ERBB4,
ELDK4, FGFR4, INHBA.
Weir et al(24) au găsit că regiunile de amplificare şi deleţii
includ zonele 14q.13.3,12q15,8q29-21, 7p11.2 şi 8q21.23.
TTF1
este frecvent amplificată în ADC.Este un factor de transcripţie
localizat pe cromozomul 14q13.3
Evenimentele
de amplificare sunt importante în iniţierea, diferenţierea şi
mai ales progresia Adeno-carcinomului(24).
Atât
ADC cât şi precursorii săi au mai multe supra-reglări decât
forma squamoasă, iar inhibitorii sunt eficienţi faţă de ADC, dar nu
faţă de forma squamoasă. Nu se ştie de ce un cancer supra
reglează expresia unei gene iar altă leziune sub-reglează acelaşi
produs genic..
Este posibil ca inhibiţia COX2 să prevină ADC şi să accelereze
în acelaşi timp desvoltarea unei tumori neuro-endocrine(25).
Unele dintre cele mai studiate gene în ADC sunt EGFR şi Kras. Supra
expresia genei EGFR este frecventă îm 80% din cazuri în ADC.
Numărul de copii ale genei se corelează cu expresia proteinei. Ele
însă nu influenţează prognosticul (1,26).
Mutaţiile EGFR se asociază cu sensibilitatea la inhibitori(27). În
ADC avem mutaţii la 2 gene ERBB: EGFR(ERBB1) şi HER2-neu (ERBB2)
(27).
Gena Kras este asociată cu ADC. Se găseşte în procent de 40% în
codonul 12(1,28). Mutaţiile Kras la codonul 12 au fost detectate în
39% în hiperplazia atipică adenomatoasă şi 42% în ADC (1.29)
Dintre pacienţii cu AAH şi ADC sincron,o treime au mutaţii Kras
în ADC.dar nu au în AAH; o treime au mutaţii în AAH, dar nu au în
ADC. Restul fie nu au muaţii,fie au în ambele forme histologice. În
precursorii ADC se mai observă o supra expresie a hTERT în
principal în Hyperplazia adenomatoasă hiperplazică (77%) i,ar în
carcinomul bronchiolo-alveolar nonmucinos în procent de
97% (2,94). Toate acestea sugerează natura neoplazică a AAH. Ele mai
sugereză că neoplasmul glandular ia naştere pe fundalul câmpului
de cancerizare (1,30)
Mutaţiile Kras sunt asociate cu fumatul.Ele reprezită 15% la
nefumători , creşte la 22% la foştii fumători şi 25% la
fumători (30). Astfel ADC–ul devine o heterogenitate de mutaţii
Kras (30)
S-a încercat o subclasificare a ADC corelat cu gradul de
diferenţiere tumorală şi supravieţuire (1.31).De asemeni pe baza
clasificarii histologice s-a adăogat şi modul de expresie genică.
SHIGAL et al.au identificat 40 de gene diferit exprimate în ADC
pulmonar (1,32). Întrun alt studiu tot SHINGAL et al (1,33) au utilizat
308 gene apoptotice, 24 dintre ele s-au arătat diferit exprimate în
ADC, printre ele fiind Akt, Bcl-cL,
.PTEN şi Fas.
Expresia genei VEGF are importanţă în angiogeneză. SU et al (1.34)
au arătat că nivelul COX2 în ADC este corelat cu VEGF-C pe care îl
supra-reglează şi cu densitatea vaselor limfatice (1,34) VEGF a fost
asociat cu invazia angio-limfatică în adeno-carcinomul
convenţional (1.64). Numărul de vase din tumoră se corelează cu
expresia IL-8mARN. Expresia Interleukin-8mARN se asociază nu numai cu
angiogeneza,dar şi cu progresia tumorală,supravieţuirea şi timpul
pîna la recidivă(1-36)
O altă proteină reglează VEGF şi anume gena RECK Gena RECK este
un factor favorabil. Ea suprimă invazia tumorală, metastazarea şi
angiogeneza în ADC, probabil suprimând angiogeneza indusă de
VEGF (1,37).
În ADC este frecventă supra-expresia C-MET plus Hepatocit Growth
Factor Receptor (HGFR).
Supra expresia acesteia a fost detectată în peumocitul
tipII. Supra expresia C-MET se corelează cu fumatul şi stadiul
tumorii (1,38).
GENA
RUNX3 joacă un rol important în patogenia ADC. Metilarea RUNX3 este
mai frecventă la ne-fumătorii cu ADC histologic (1,39). Genele RUNX3
sunt factori de transcripţie în cadrul căii de semnalizare
TGF-beta şi sunt implicate în reglarea ciclului
celular, diferenţiere, apoptoză şi transformare malignă (1-40).
GENA TTF-1. Amplificarea genică a TTF-1 s-a observat în
ADC. Tranziţia de la epiteliu către mezenchim este un eveniment
crucial pentru celula canceroasă pentru a căpăta fenotipul invaziv
şi metastatic. Şi acest lucru poate fi căpătat cu ajutorul genei
TGF-beta.TGF mediază tranziţia dela epiteliu către mezenchim. TTF1
inhibă tranziţia dela epiteliu către mezenchim mediată de
TGF-beta şi restaurează fenotipul epitelial în ADC. .TTF-1 diminuă
producţia de TGF-beta şi invers creşterea expresiei TGF-beta duce
la diminuarea TTF-1. Modularea expresiei TTF-1 poate deveni o
strategie de tratament al ADC. (41,42, 100,101).
ALTE MODIFICĂRI GENETICE ÎN ADENO-CARCINOMUL PULMONAR
Gena p16.Este frecvent inactivată în ADC prin deleţii
homozigote.Au fost găsite deleţii homozigote în 29% din tumorile
primare, 25% în carcinomul bronchiolo-alveolar şi 26% îm
metastazele cerebrale.Tutunul nu induce deleţii homozigote în
progresia ADC. (43)
Gena BRAF. Esta o oncogenă ce aparţine familiei RAF de
serin-threonine protein kinaze.Joacă rol în reglarera căilor de
semnalizare.Mutaţiile ei se observă numai în ADC (95,96).
Gena FHIT este un element tardiv în progresia carcinogenezei în
ADC (44)
RRS-82.(relapse related molecular signature reprezentat de 82 probe)
este utilă în identificarea pacienţilor cu risc mare de recidivă
chiar dacă sunt în stadiul I (45)
MEK-1(mitogen activated protein kinase 1). A fost găsită mutată
intrun subset de ADC. În acest subset nu s-au găsit mutaţii ale
unor gene ce codifică componete ale căii de semnalizare
EGFR (lipsesc EGFR,Her2,Kras,PI3KCA şi BRAF) (46)
MCM.2.(minicrosomial
maintenance protein 2). S-a observat o expresie crescută de MCM2 şi
Ki67 în carcinomul bronchiolo-alveolar impur şi cu prognostic
defavorabil, faţă de carcinomul bronchiolo-alveolar pur. Este un
factor independent de sex sau stadiul bolii (47).
S-au identificat 3 factori de transcripţie, care sunt supra reglaţi
în adeno-carcinom: TTF1, DAT1 şi TF2. Deasemeni metalo-proteinaza-2 şi urokinase
plasminogen activator-alfa au fost asociaţi cu metastazarea, prezicând astfel supravieţuirea globală (1,48).
Tipurile histologice pot fi deosebite bazându--ne pe profilul
metilării ADN. Asfel în adeno-carcinom au fost metilate genele
TEMF2, MGMT, şi CDKNIC. În schimb în cancerul squamos au fost
metilate genele ARH1, MGMT, GP1beta, RAR beta şi TMEF2 (1,49).
GenaSTK11 (serine-threonine
kinase 11) sau (LKB1) este frecvent mutata în ADC pulmonar provenind de
la fumători şi populaţiile non-asiatice şi bineînţeles sunt
asociate cu mutaţiile Kras. Este localizată în cromozomul
9 (2,88,89).
Genele Cyclin D1 (CCND1) şi Cyclin E (CCNE2) se găsesc în zonele
principalele de amplificare în ADC pulmonar. (2,90).
IRAK-1 (IL-1R associated kinase) este o protein kinază care are rol
în activarea NFkB şi MAPK (mitogen activated protein kinase). În
cancerul fără celule mici se observă o creştere semnificativă în
citoplasmă şi o scadere nucleară a expresiei IRAK-1,faţă de
epiteliul normal. Nivelul înalt al expresiei în citoplasmă s-a
corelat cuo scădere a timpului de- disease-free- la femei faţă de
bărbaţi.
În ADC nivelul scăzut al expresiei IRAK-1 şi al NFkB se corelează
cu scăderea timpului de supravieţuire şi a stadiului de –disease
free- la pacienţii din stadiul1. (103).
Riscul de cancer pulmonar este asociat cu locusul pe
cromozomul15q25. Pe acest locus se găseşte gena CHRNA5(cholinic
–nicotinic receptor A5). Aceasta este supra-reglată de 30 ori în
ADC în comparaţie cu normal.În cadrul genei CHRNA5
polimorfismul-D398N-a fost asociat cu riscul de ADC(102).
GenaEML 4-ALK se observă în aproximativ 5% din ADC şi defineşte
un grup ce poate răspunde la tratamentul cu inhibitori. Expresia scăzută a
proteinei ALK este o caracteristică a ADC care prezită gena
EML4-ALK (104)
Genele TAL2 (T-cell acute lymphocytic Leukemia 2) şi
ILF3 (Inter-leukin enhancer-binding factor 3) au fost confirmate în
ADC pulmonar. Supra-expresia proteinelor lor s-a corelat cu
desvoltarea şi progresia cancerului pulmonar.
În unele adenocarcinoame la femei, nefumători, est-asiatici se
observă prezenţa onco-proteinei E6 a Human Papillomavirus. La aceste
cazuri se observă că onco-proteina E6 duce la creşterea expresiei
a hTERT (human Telomerase Reverse Transcriptase) care la rândul ei
duce la creşterea potenţialului oncogenic al celulelor neoplazice
E6 pozitive.
Supra reglarea oncogeneiE6 duce inactivarea genei p53 (106,107).
CĂILE DE SEMNALIZARE
Din datele de mai sus se poate deduce că o singură genă nu poate
fi responsabilă pentru desvoltarea şi pogresia ADC
pulmonar. Responsabilă este dereglarea unuia sau mai multor sisteme
de semnalizare.În plus dereglarea în cascadă a căilor de
semnalizare a creşterii se întâmplă concomitent cu dereglarea
apoptozei (1,50).
Mai multe căi de semnalizare au funcţiile lor alterate în
cancerul pulmonar. Această dereglare este importantă pentru că
devine ţintă terapeutică. Majoritatea căilor de semnalizare sunt
conduse de oncogene. Ele conduc celulele către fenotipul malign,
proliferare şi evadarea apoptozei (2,51).
Căile
de semnalizare a stimulării creşterii:
1) EGFR este prototipul unei familii de 4
receptor-kinaze şi anume: EGFR (ERBB1, HER1), ERBB2 (HER2,neu),
ERBB3 (HER3) şi ERBB4 (HER4)
Membrii familiei ERBB ai receptor tyrozin-kinazelor sunt strâns
legaţi de proliferarea celulară malignă (2,pg.1487)..
Supra expresia de EGFR este una dintre cele mai precoce şi frecvente
anormalităţi în epiteliul bronşic la marii fumători. S-a găsit
în hiperplazia celulelor bazale, în metaplazia squamoasă, displazia
şi carcinomul in situ (1,52).
EGFR şi HER2 sunt frecvente în lezunile pre-neoplazice. În
tumorile invazive EGFR este exprimată în ADC, în cancerul squamos
şi în cancerul cu celule mari. HER2 este mai mult exprimat în
ADC. Mecanismele genetice responsabile pentru supra expresia EGFR şi
HER2 constă în supra reprezentare sau amplificare, mecanisme
translaţionale şi post.translaţionale. În schimb amplificarea EGFR
şi HER2 este rară în carcinoame(1;53).
Mutaţiile EGFR sunt mai frecvente în ADC bine moderat,indiferent de
vârstă, stadiul bolii sau supraviţuire.Mutaţiile EGFR nu se
întâlnesc în tumorile cu mutaţii Kras. Deasemeni mutaţiile EGFR
sunt independente şi de mutaţiile TP53. Mutaţiile EGFR definesc un
subset distinct în ADC pulmonar, fără mutaţii Kras la
ne-fumători (1,54)
În mutaţiile EGFR s-a observat o activitate crescută a
tyrozin-kinazelor,lucru ce arată o sensibilitate la acţiunea
inhibitorilor (1,55). Mutaţiile sunt un fenomen precoce în patogenia
multi-stadială, în timp ce frecvenţa copiilor este un fenomen
tardiv şi se asociază cu fenotipul tumorii cu metastazare (2,56)
2)Alte gene
din calea de semnalizare EGFR
- Dereglarea căii Ras s-a observat în majoritatea ADC şi ar avea rol în desvoltarea ADC pulmonar.(98) Gena Kras este una dintre cele mai bine cunoscute oncogene.Ea este detectată în 20% din cancerul fără celule mici şi în special în ADC şi la fumători. Mutaţiile Kras şi EGFR sunt mutual exclusive (2,57). Faptul că mutaţiile genelor EGFR şi Her2 se observă la nefumători în timp ce mutaţiile Kras se observă la fumători este o dovadă că există căi patogenice diferite (1 pg1488).
- PI3K Este o lipidkinază heterodimeră.Are modificări somatice în cancerul pulmonar. O sub-unitate a sa PI3KCA (catalitic alfa) este una dintre cele mai frecvent mutate gene, alături de gena Kras în CP(2,58). Numărul de copii a PI3KCA sunt mai frecvente în forma squamoasă decât în ADC. Este localizată în zona 3q26 (2,59).
- ALK(anaplastic lymphoma kinase proteins). Se observă la nefumători. Ea joacă un rol în patogenia CP. Joacă un rol în activarea ras. Nu se asociază în prezenţa mutaţiilor Kras şi EGFR şi favorizează ADC la nefumători. (2,60)
- THYROID TRANSCRIPTION FACTOR 1 (NKX2-1) Este un factor de transcripţie esenţial pentru desvoltarea căilor aeriene periferice (2,61). El este supra-exprimat şi ocazional amplificat în ADC periferic.(2,24,61).Expresia TTF-1 este crucială pentru diagnosticul ADC pulmonar periferic.
- PDGF(Sistemul factorului de creştere derivat din trombocite).El şi receptorii săi sunt cunoscuţi în epiteliul celular periferic normal.Se observă în toate cazurile din cancerul cu celule mari (100%) în cancerul squamos în 40% din cazuri şi 55% în adenocarcinomul pulmonar.Receptorul PDGF a mai fost găsit şi în stroma tumorală. Se corelează cu cu un prognostic scăzut în CP indiferent de vârstă, sex, stadiul bolii şi gradul de diferenţiere. PDGF-beta mRNA a fost detectat în ADC în procent de 85% iar în forma squamosă în 100% din cazuri. (1,63).
- INSULIN-LIKE GROWT FACTOR SYSTEM (IGF) În experimente pe şoarece supraexpresia transgenică a IGF-2 a fost găsită în 69% din tumorile pulmonare induse din epiteliul pulmonar. Aceste tumori au caracteristicile adenocarcinomului pulmonar uman. IGF II receptor induce proliferarea liniilor celulare din cancerul pulmonar uman iar CREB (cAMP-regulatory element binding protein) –factor de transcripţie- induce fosforilarea. Aceste date sugerează că IGFII şi CREB contribuiesc la creşterea tumorilor pulmonare (1,64).
2) FACTORUL VASCULAR ENDOTELIAL DE CREŞTERE ŞI
SISTEMUL DE ANGIOGENEZĂ
VEGF este o proteină exprimată frecvent în cancerul fără
celule mici.Ea joacă un rol mare în desvoltarea vaselor sanguine şi
limfatice.VEGF joacă un rol important şi în progresia CP.VEGF şi
receptoriiVEGF sunt conectaţi şi la alte căi de semnalizare.
În cancerul fără celule mici şi în principal
în ADC se observă frecvente reacţii pozitive pentru VEGF-C. În
schimb expresia VEGF-3 se corelează cu cancerul squamos, vârstă
şi sex.
Atât VEGF-c şi VEGF-3 sunt semne de prognostic
rezervat.Expresia VEGF-3 este independentă de alţi factori în
privinţa prognosticului rezervat (1,65).Expresia crescută de VEGF se
observă în 73% din ADC şi 75% în cancerul squamos. Vascularizţia
bogată a fost asociată cu o expresie crescută de VEGF. Expresia
VEGF şi densitatea vaselor mici se corelează cu o diferenţiere
scăzută(I,66). Expresia genei VEGF-C a fost găsită crescută în
celulele ,care aveau o supra expresie de COX-2. Nivelul COX-2 se
corelează foarte bine cu VEGF.C şi densitatea vasculară
limfatică(1,34,35). În ADC diferenţiat s-a obsevat o supra expresie
a VEGF şi a proteinei-3 legată de IGF(IGF-binding protein-3)mARN.
Adenocarcinomul pulmonar se mai caracterizează şi prin corelaţia
înaltă între VEGF şi Bradikinin receptor B2. (1,67).
Invers-în mod favorabil-o altă proteină- CTGF (connective tissue
growth factor) inhibă activitatea metastatică a celulelor
cancerului pulmonar. Tumorile pacienţilor cu acelaşi stadiu ,dar cu
o expresie crescută de CTGF au o densitate scăzută vasculară (1,68)
3)
FACTORUL DE CRŞTERE HEPATIC (C-MET)
Supra expresia a acestei căi s-a observat în 35% din ADC. În
cancerul pulmonar C-MET are rol în invazia canceroasă şi în
diferenţiere (1,69).
MODIFICĂRILE EPIGENETICE
Modificările
epigenetice sunt un număr de mecanisme moleculare care reglează
expresia genelor, fără a produce modificări în secvenţa ADN.
Metilarea este o funcţie fiziologică. Aceste modificări includ:
- alterări în statusul de metilare al ADN din interiorul insulelor CpG ducând la hiper metilarea genelor tumor –supresoare şi inactivarea lor(silencing),
- modificări ale histonelor şi
- reglarea genelor prin micro –ARN(mi-RNA)(2 pg 1481)
Modificări
epigenetice ale histonelor
Histonele
joacă un rol crucial în reglarea împachetării cromatinei, în
arhitectura nucleară, expresia genică şi în stabilitatea
genomică (2,70,71,72). Cooperarea între acetylazele:NF-kB, STAT, CREB
şi RNA polimeraza-2 pregătesc ADN prin acetilarea histonelor şi
fac cromatina uşor accesibilă pentru transcripţie.
Invers HDAC (histone deacetylase) împreună cu methyl CpG binding
protein2 şi alţi factori metilează ADN, deacetilează histonele şi
fac ADN inaccesibil pentru transcripţie.
Ţesuturile
canceroase pot fi divizate în 3 grupe în funcţie de nivelul
expresiei genelor HDAC ..Grupul cu reducerea expresiei a HDAC au un
prognostic nefavorabil. Expresia scăzută a HDAC favorizează
progresia cancerului pulmonar(1,73). În continuare s-a observat în cancerul fără celule mici ca şi
în lezunile bronşice displazice o acetilare excesivă a H4K5/H4K8
şi pierderea trimetilării a H4K20. Pierderea trimetilării a
H4K20 s-a observat într-o subpopulaţie din stadiul 1 al ADC care
prezintă o supravieţuire scăzută(2,74). În ADC subreglarea
H4K20me3 a fost de 28% .H4K20me3 este un candidat ca bio-marker
pentru diagnosticul precoce şi terapie ţintită (2,74). Modificări
în acetilarea şi trimetilarea histonelor H2 şiH3 au fost
observate atât îm cancerul cu celule mici şi în cel fără celule
mici. În acest fel s-au putut detecta subpopulaţii cu prognostic
diferenţiat sugerând că modificările epigenetice ale codului
histonelor au rol important în tumorigeneza CP. Modificările
globale ale histonelor pot prezice evoluţia unui cancer pulmonar
fără celule mici după rezecţie (2,75)Modul de alterări al
histonelor este legat de metilarea ADN şi sunt o cauză a
cancerului pulmonar (2,76).
miARN ÎN CANCERUL PULMONAR
miARN-urile
sunt o clasă de molecule mici (aproximativ 22 de nucleotizi )
non-proteinice ce codifică ARN, care reglează expresia genelor
modulând activitatea ţintelor specifice a ARN mesager (2,77,78,79)
Expresia miARN este de regula dereglată în multe cancere incluzând
şi cancerul pulmonar(2,80,81,82). Ei sunt o clasă importantă de
biomarkeri,care sunt eliberaţi în torentul circulator de către
celulele tumorale, devenind markeri sanguini.
miARN-urile
pot funcţiona atât ca oncogene cât şi ca gene tumor-supresoare
fiind supra sau subreglate în diferite cancere..Ele pot juca un rol
important în patogenia cancerului (2,83). miARN reglează expresia
mARN,ca şi translaţia în interiorul proteinelor (1,84). Profilele
expresiei miARN sunt markeri de diagnostic şi prognostic în
cancerul pulmonar (2,81). În ADC s-a observat o expresie crescută a
hsa-mir-99b şi a hsa-mir-102(99). Profilul expresiei miARN a fost
corelat cu supravieţuirea în ADC pulmonar inclusiv acei pacienţi
cu stadiul I (2,81). Profilul înalt al expresiei miARN hsa-mir -155 ca şi expresia scăzută a miARN hsa-let-7a-2 se
corelează cu o supravieţuire scăzută (1,2,80,84) Familia LET-7 de
miARN inhibă expresia proteinei Ras,care este mutată şi supra
activă în ADC de la fumători (2,85) .Deoarece mutaţiile RAS sunt
rare la nefumători, expresia a familiei LET-7 ne arată diferenţa
dintre tumorile de la fumători şi cele de la ne-fumători.
Datele de mai sus ne arată structura complexă a ADC pulmonar. Ele
demonstrează heterogenitatea a acestui membru al familiei
cancerului pulmonar fără celule mici. Ele ne evidenţiază mai
multe sub-seturi de adeno-carcinom pulmonar, care vor putea fi tratate, mai precis, ţintit şi mai eficient. Datele de patologie moleculară
ne ajută la estimarea evoluţiei ulterioare a bolii.
Multe dintre aceste modificări moleculare devin factori de
diagnostic şi viitoare ţinte de tratament. Viitorul tratament al ADC
va fi mult mai diferenţiat şi mai precis şi poate va putea să
depăşească această barieră sinistră de supravieţuire de numai
15% peste 5 ani.
CONCLUZII
Adeno-carcinomul,membru
al Cancerului pulmonar fără celule mici este o entitate
frecventă (40%-42% ). Nitrosamina cu rol în desvoltarea ADC este NNK.
ADC ia naştere prin modificarea structurii genomice a celulelor stem
pluri-potente locale.
Leziunile precursoare au caracter neoplazic pe baza datelor
moleculare.Alături de forma histologică s-a adăogat modul de
expresie al genelor.Modificările genetice din diferitele forme de
cancer pulmonar pot fi comune şi/sau specifice. În ADC s-a găsit un
număr mare de gene diferit exprimate. Mutaţiile gnelor în ADC sunt
un fenomen precoce.
În cadrul căii de semnalizare a creşterii s-a dovedit că
mutaţiile genelor EGFR şi HER2-neu sunt precoce, frecvente şi
specifice pentru ADC de la femei şi nefumători. Mutaţiile genei
Kras apar la fumători în procent de 40% din ADC. Genele EGFR
şiHER2-neu sunt exclusive faţă de genele Kras.
Gena TTF-1 este amplificată în ADC şi este crucială pentru
diagnosticul ADC-ului periferic. Împreună cu gena TGF-BETA - fiind
contrarii- modulează transformarea epiteliului spre
mezenchim, fenomen ce precede metastazarea.
Gena
VEGF este supra-reglată în ADC şi se corelează cu desvoltarea
vasculară, iar expresia VEGF-C se corelează cu creşterea vaselor
limfatice şi cu supra-expresia COX-2.
Dintre
modificările epigenetice deosebim:
a) alterarea statusului de metilare al ADN în interiorul insulelor
CpG.
b) Modificări ale histonelor. În Cancerul pulmonar fără celule
mici observăm o acetilare excesivă a H4K5/H4K8 şi pierderea
trimetilărrii H4K20. Aceasta din urmă s-a observat într-un caz de
ADC stadiul I, cu prognostic rezervat. În ADC subreglareaH4K20me3 este
de 28%, fiind un biomarker şi o ţintă de tratament.
c) profilele expesiei micro-ARN (mi-ARN) sunt markeri de diagnostic
şi prognostic în Cancerul Pulmonar. Expresia înaltă a hsa-mir-155
şi expresia joasă a hsa-let-7a-2 se corelează cu o supravieţuire
joasă. Expresia familiei LET ne precizează diferenţa dintre
fumători şi nefumători.
ADC
este o entitate heterogenă, cu mai multe sub-seturi,cu specific
propriu, ce se cer tratate diferenţiat. Unele date de patologie
moleculară devin biomarkeri de diagnostic precoce şi viitoare ţinte
terapeutice.
GLOSSAR
TTF-1. Thyroid transcription factor-1 este o
proteină codificată de gena NKX2-1.Reglează transcripţia genelor
din plămân şi tiroidă Celulele positive se găsesc în plămân
la pneumocitul tip II şi celule CLARA.Este un marker pentru ADC
periferic
VEGF-C Este un semnal chimic produs de celulele
ce stimulează creşterea noilor vase
Insulele CpG sunt regiuni de ADN unde un
nucleotid cytozina se întâlneşte lângă un nucleotid guanina
într-o secvenţă lineară de baze..Metilarea lor duce la reducere
la tăcere a genelor tumor-supresoare.În schimb hypometilarea lor se
asociază cu supra-expresia oncogenelor
HISTONELE sunt proteine puternic alcaline,care se
găssc în nucleu şi care împachetează şi coordonează ADN într-o
unitate stucturală numită nucleozom..Sunt proteinele principale
ale cromatinei Ansamblul de histone şi ADN se numeşte cromatină
Histone 4 lysine 20(K20) este monometilată de histone methyl
transferaza (PR-SET7).
H4K20 este esenţială pentru proliferarea
celulară
BIBLIOGRAFIE
1) Popper,Jaishree
Jagirdar et al Molecular Pathology
of Lung Diseases.Edited by Dani S
Zander,Helnuth H Springer Verlag 2008
2) E.Brambilla and
A.Gazdar Pathogenesis of lung cancer
signalling pathways:roadmap for therapies Eur..Respir.J
2009;33: 1485-1497
3) Kerr K.M,Mac
Kenzie S.J,Ramasami S et al
Expression of FHIT,cell adhesion molecules and
matrix-mettalo-proteinases in athypical adenomatous hyperplasia and
pulmonary adenocarcinoma J.Pathol.
2004;203/21:638-646
4) Jemal A.Siegel
R,WardE et al Cancer Statistics2008
CA Cancer J.Clin 2008;58:71-96
5) Deanna
Cross,James K. Burmester The Promise
of Molecular Profiling for cancer identification and traitment
Clinical Medicine & Research
2004;2/3:147-150
6) Arindan
Bhattachangee,Williams C.Richards,jane Staunton et al
Classification of human lung carcinoma by mRNA expression profiling
reveals distinct adenocarcinoma subclasses P.N.A.S
2001;98;13790-13795
7) Alain C
Borczuk,Rebecca C.Toonkel,Charles A.Powel
Genomics of lung Cancer The Proceedings
of the american Thoracic Society 2009;6;152-158
8) WINDER –EL,Muscat
.J.W The changing epidemiology of
smoking and lung cancer histology Environ.health.Perspect.1995;103
suppl-8:143-148
9) Jin Z,Gao F,
Flag T,Deng X, Tobacco-specific
Nirosamine NNK promotes functional cooperation of Bcl2 and c-Myc
throug phosphorylation in regulating cell survival and proliferation
J.Biol,Chem2004:279:40209-40219
10) Witschi H,
Carcinogenic activity of cigarette
smoke gasphase and its modulation by beta-carotene and
n-acetylcisteine Toxicol.Sci
2005;84;81-84
11) Alain
C.Borczuk,Lyall Gorenstein,Kristin L Walter, Non-small
Lung Cancer Molecular signature recapitulate lung development
pathways Amer.J. of Pathology 2003;
163;1949-1960
12) Haura e.B
Is repetition wounding and bone-marow-derived stem-cell mediated
repair and ethiology of lung cancer development and
dissemination?Med. Hypotheses
2006;67:951-956
13) Kim C.F,Jackson
E.L,Woolfenden P.e et al
Identificationof bronchoalveolar stem-cells in normal lung and lung
cancers Cell2005;121;823-835
14) Mori M,Rao
S.K,Popper H.H et al Atypical
adenomatous hyperplasia of the lung:a probable fore runer in the
development of adenocarcinoma of the lung Mod.Pathol.
2001;14:72-84
15) Mille R.R
Alveolar atypical hyperplasia in association with primary pulmonary
adenocarcinoma:a clinical pathological study of 10 cases
Thorax1993;48;679-686
16) Ullmann
R,Bongiovanni M,Halbwedl I et al Is
high-grade adenomatous hyperplasia an early bronchiolo-alveolar
adenocarcinoma? J.Pathol 2003
;201:371-376
17) Ullmann
R,Bongovanni m,Halbwedl I et al
Bronchiolar columnar cell dysplasia-genetic analysis of a novel
preneoplastic lesion of peripheral lung Virchovs
Archiv2003; 442:429-436
18) WangG.F,Lai
M.D,Yang R.R et al Histological
types and signifiance of bronchial epithelial dysplasia Mod.
.Pathol 2006;19:429-437
19) Stacher
E,Ullmann R.Halbwedl I et al
Atypical globet cell hyperplasia in congenital cystic adenomatous
malformation as a possible preneoplasia for pulmonary adeno carcinoma
in childhood;a genetic analysis Human
Pathology 2004;35;565-570
20) Susuki K,Ogura
T,Yokose I et al Loss of
heterozygozsity in the tuberous sclerosis gene associated regions in
adenocarcinoma of the lung Int J.
Cancer1998;79;384-389
21) Ayoagi Y,Yokose
T,Minami Y et al Accumilalation of
losses of heterozygozity and multistep carcinogenesis in pulmonary
adenocarcinoma Cancer Rsearch 2001;61;
7950-7954
22) Sachez-Cespedes
M,Ahrendt S.A,Piantadosi S et al
Chromosomial alterations in lung adenocarcinoma from smokers and
non-smokers Cancer Research
2001;61;1309-1313
23) Li Ding, Gag
Getz,david A. Nheeler e al Somatic
mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma Nature
2008 October 23;45:1069 1070
24) Weur B.A,Wood
M.S, Getz G. Et al Caractherizing
the cancer genome in lung adenocarcinoma Nature
2007;450:893-898
25) Adi
F.Gazdar,Kuniharu Miyjajima,Jyostun reddy et al
Molecular targets for cancer therapy and prevention Chest
2004;125:975-1015
26) Hirsch
F.R.,Varella –Garcia M, Bunn P.Ajr.et al, Epidemal
growuth factor receptor in non small lung carcinomas:correlation
between gene copy number and protein expression and impact on
prognosis J.Clin.Oncology2003;21;798-3807
27) William Pad,
Theresa Y. Wang,Gregory J. Riely K-ras
mutatons and primary resistance of lung adenocarcinoma to gefitinib
or erlotinib Nature 2005 january 25
28) Li J,Zhang Z,Dai
Z et al LOH of cromosome 12p
corelates with kras2 mutation in non small lung cancer
Oncogene2003;22:1243- 1246
29) Westra W.H,
Baas I.O,
Hruban R.H K-ras oncogene
activation in Atypical alveolar hyperplasia of the human lung cancer
Cancer research 1996;56:22242228
30) Gregory J. Riely
,Mark G. Cris, Daniel Rosenbaum et al
Frequency and distinctive spectrum of Kras mutations in never smokers
with lung adenocarcinoma Cl.
cancer research 2008;14:5731-5734
31) Garber
M,E.Troyanskaya O.G,Schluens K et al
Diversity of gene expression in adenocarcinoma of the lung Pron.Natl.
Acad, Sci.USA 2001;98;13784-13789
32) Shigal S,Amin
K.M, Kruklitis R. Et al Alterations
in cell cycle genes in early stage lung adenocarcinoma identified by
expression profiling Can.Biol.
Ther.2003;2:566-291-298
33) Shingal S,Armin
K.M,Krukliris R et al Differentially
expressed apoptotic genes in early stage lung adenocarcinoma
predicted by expression profiling Can
Biol. Ther.2003; 2;566-571
34) SU J.L, Shih
J.Y, Yen M.l et al ciclo-oxigenase-2
inducesEP-1 and Her2/neu dependent vascular endothelial growth-C
up-regulationt : a novel mechanism of lympo-angoigenesis in lung
adenocarcinoma of the lung. Cance
rsearch2004;4:554-564
35) Shad R.S,Liu
Y,Han H et al Prognostic signifiance
of Her 2/neu,p53 and vascular endothelial growth factor expression in
early stage conventional adenocarcinoma and bronchioloalveolar
carcinoma of the lung Mod.Pathol2004;17:1235-1242
36) Yuan A,Yang
P.C,Yu C.J et al Interleukin-8
messenger ribonuclein acid expression correlates with tumor
progrssion,tumor angiogenesis, patient survival and timing of relapse
in non small lung cancer Amer. J.
Respir .Crit.Care Med. 2000;161:1957-1963
37) Takenaka
K,Ighikana S, Kawano Y et al
Expression of a novel matrix metallo-proteinaze regulator RECK and
its clinical signifiance in resected non small Lung Cancer Europ.
J. Cancer 2004;40:1617- 1623
38) MA.PC,Jagadeeswaran
R,Jagadeees S et al Functional
expression and mutations of c-MET and its therapeutic inhibition with
SU11274 and small interfering RNA in non small cell lung cancer
Cancer Research 2005;65:1479-1488
39) Sato K,Tomizava
Y,Iijama H et al Epigenetic
inactivation of the RUNX -3 gene in lung cancer
Oncol.Rep 200615:129-135
40) Li QL,kim
H.R,Kim J.W et al Transcriptional
silencing of the RUNX3 gene by CpG hypermetilation is associated with
lung cancer’ Biochem. Biophys Res.
Commun 2004 ;414:223-228
41) Borczuck
A.C,Kim.HK,Yegen H.A et al Lung
Adenocarcinoma global profiling idendifies type II transforming
growth factor-beta receptor as a repressor of invasiveness Amer.
J. Respir. Crit. Care Med. 2005;172:729-737
42) Royakiro
Saito,Testure Watanabe,Kana Horiguchi et al
Thyroid transcription factor-1 inhibits Transforming growth
factor-beta-mediated Epithelial to Mesenchimal Transition in lung
adenoma cells Cancer research
2009(april 1);69:2783-2791
43) Reika Inakawa
Takashi Kohnoi, Yoichi Anami et al
Association of p16 homozigous Deletions with clinico-pathologic
characteristic and EGFR,Kras,p53 Mutations in Lung Adenocarcinoma
Clinical Can. Research 2008 ;14: 3746-3753
44) Kerr
K.M,Mac Kenzie S.J,Romasami S et aJ
Expression of FHIT,cell adhesion molecules and
matrix-metallo-proteinases in ntypical adenomatous Hyperplasia and
pulmonary adeno-carcinoma
J.Pathol.2004;203(20:638-646
45) Shuta
Tomida,Tashiyuki Takeuki,Yukako Shimada et al
Reelapse-related molecular signature in Lung adeno-carcinoma
identifies Patients with dismal prognosis J.of
clinical oncology 2009;27 No17:2793-2799
46) Jennifer
L.Marks.Yixuai Gong,Dhananjoy Chitale et al
Novel MEK-1 mutation identified by mutational Analys Epidetmal
growth factor Receptor signaling pathay genes in lung adenocarcinoma
Cancer Research 2008;68:5524-5528
47) Hashimoto
K,Araki K,Asaosaki M et al MCM2 and
Ki-67 expression in human Lung adeno-carcinoma prognostic
implication Pathobilogy 2004;71:193-200
48) Hofmann
H.,Bartling B,Simm A et al Identification
and classification of differentially expressed genes in non-small
lung cancer by expression profiling on a global human 59620-element
oligonucleotide array Oncol
Rep.2006;16:587-595
49) Field
J.K,Lilioglau T,Warak S et al
Methylation discriminators in NSCLC identified by a micro-array based
approach Int.J.Oncol2005;27;105-111
50) Bemma
A,,Takenaka K,Hosoya Y et al Altered
expression of several genesin highly metastatic subpopulations of
human pulmonary adeno-carcinoma cell-line Eur.J.
Cancer2001;37:1554-1561
51) Weintein I.B,Joe
A Oncogene addiction.
Cancer rsearch 2008;68:3077-3080
52) Franklin
M.A,Veve R.Hirsch F.R et al
Epidermal growth factor receptor family in lung cancer and
premalignancy Semin.Oncology2002;29:3-14
53) Hirsch
F.R.,Scagiotti G.U,Langer C.J et al
Epidermal growth factor family of receptors in preneoplasia and lung
cancer::perspectives for targeted therapies Lung
cancer 2003;41 (suppl.1):S29-S42
54) Kosak T,Yatabe
Y,Endoh H.et al Mutations of the
epidermal growth factor receptor gene in lung cancer:biological and
clinical implications Cancer Rsearch
2004;64;8919-8923
55) Lynch T.J,Bell
D..W,Sordella R et al Activating
mutations in the epidermanl growth factor receptor gene underlying
responsiveness of non small lung cancer to gefitinib N
.Engl. J. Med 2004;350:2129-2139
56) Gazdar A.F,Minna
J.D Deregulated EGFR signaling
during lung cancer progression: mutations, ampliocons and autocrine
loops Cancer Prev.Research
2008;1:156-160
57) Shigematsu
H,Gazdar A.F Somatic mutations of
epidermal growth factor receptor signaling pathway in lung cancers
Int.J.Cancer 2006;118;247-262
58) Samuel Y,Duaz
L.Ajr,Schmidt –Kittler O.et al
Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer
cells Cancer cell 2005;7:561-573
59) High resolution
analysis on non small lung cancer cell lines by whole genome tiling
path. Array CGH Int.J.Cancer
2006;118:1556-1564
60) Meyerson
M.Cancer:broken
genes in sold tumours.Nature2007;448;545-546
61) Maeda Y,Dave
V,Nhitsett J.D.Transcriptional
control of lung morphogenesis Physiol
Rev. 2007 ;87;219-244
62) Lookwood
W.W,Chari R,Coe B.P et al DNA
amplification is a ubiquitous mechanism of oncogene activation in
lung and other cancers Oncogene
2008;27:4615-4624
63) Kawai T,Hiroi
S,Torikata C Expression in lung
carcinomas of platelet-derived growh factor and its receptors
Lab.Invest1977;77:431-436
64) Moorhead R.A,
Sanchez O.H, Baldwun R.M, Khokha R.Transgenic
overexpression of IGP- II induces spontaneous lung tumors: a model
for human lung adenocarcinoma Oncogene;
2003; 22:853-859
65) Arinaga M,
Noguchi T Takeno S. Et al Clinical
signifiance of vascular endothelial growth factor C and vascular
endothelial growth factor receptor-3 in patients with nonsmall cell
lung cancer Cancer 2003 ;97:457-464
66) Stefanou
D,Goussia A.C, Arkoumani E Agnantis N.J.Expression
of vascular endothelial growth factor and the adhesion molecule
E-cadherin in non small cell lung cancerAnticancer
Rsearch 2003;23:4715-4720
67) Gharib T.G,Chen
G,Huang C.C et al Genomic and
proteomic analyses of vascular endothelial growth factor and
insulin-like growth factor-binding protein-3 in lung adenocarcinoma
Clinical Lung Cancer 2004;5:307-312
68) Chang C.C, Lin
M.T, Lin B.R. et al Effect of
connective tissue growth factor on hipoxia- inducible factor alpha
degradation and tumour angiogenesis J.
Natl Cancer Inst. 2006;98;984-995
69) Tsao M.s, Liu
N,Chen J.R. et al Differential
expression of MET-hepatocyte growth factor receptor in subtypes of
non small cell lung cancers.Lung Cancer
1998;20:1-16
70) Gibbons R,J.
Histone modyfing and chromatin
remodeling enzymes in cancers and dysplastic syndromes
Human Mol.Genet 200514[R85-R92
71) Jenuwein
TallisC.D Translating tye histone
code. Science 2001;293:1074-1080
72) Fraga
M.F,Ballestar E,Villar-Garea A et al
Loss of acetylation at Lys16 and trymetahylation of Lys20 of histone
H4 is a common hallmark of human cancer Nat.Genet.
2005;37;391-400
73) Osada H,
Tatematsu Y,Saito H et al Reduced
expression of class II histone deacetylase genes is associated with
poor prognosis in lung cancer patients Int.
J. Cancer.2004;112:26-32
74) Van Den Broeck
A,Brambilla E,Moro-Sibilot D et al
Loss of histone H4k20 trymethylation occurs in pre-neoplastia and
influence prognostic of non small cell lung cancer
Clin.Cancer rsearch 2008;14;7237-7245
75) Barlesi
F,Giaccone G,Gallegos-Ruiz M.I. et al
Global histyone modifications predict prognosis of resected non
small cell lung cancer J.Clin. Oncol.
2007;25;4358-4364
76) Esteller M
Cancer epigenomics: Dna methylomes
and histone – modification maps Nat.
Rev. Genet. 2007;8:286-298
77) Cowland
J.B,Hother C,Gronbaeck K Micro-RNAs
and cancer APMIS 2007;115:1090 1106
78) Barbarotto
E,Schmittgen TD,Calin G.A Micro RNAs
and cancer:profile,profile, profile Int.J.
Cancer 2008;122:969-977
79) Boyd S.D
Everything you wanted to know about
small RNA but were afraid to ask Lab
.Invest.2008;88;569-578.
80) Taramizawa
J,Konishi W,Yanagisana k et al
Reduced expression of the LET-7 micro-RNAs in human lung cancers in
association with shortened post-operative survival Cancer
rsearch 2004;64;3753-3756
81) Yanaihara N,
Cplen N,Bowman E. Et al Unique
microRNA molecular profiles in lung cancer ,diagnosis and prognosis
Cancer cell 2006;(:189-198
82) Nana-Sinkam
S.P,Geraci M.N.MicroRNA in lung
cancer J Thorac.Oncol. 2006;1:929-931
83) Calin
G.A,Sevignani C,Dumitru C.B. et al
Human microRNA genes are frequently located a fragile sites and
genomic regions involved in cancer Proc.
Natl. Acad. Sci USA 2004;101:2999-3004
84) Yanaihara
N,Caplen N,Bowman E. Et al Unique
microRNA molecular profiles in lung cancer,diagnosis and prognosis
85) Eder M,Scherr M.
microRNA and lung cancer N.Engl
J. Med. 2005;352:2446-2448
86) Sato K,Tomizawa
Y,Iijima H.Epigenetic inactivation
of the RUNX3 gene in lung cancer Oncol.
Rep. 2006;15:129-135
87) Nakanishi
K,Kawai T,Kumaki F et al Expression
of human telomeraseRNA component and telomerase reverse
transcriptase miRNA in atypical adenomatous hyperplasia of the lung
Human Pathol 2002;33;697-702
88) Matsumoto
S,Iwarawar R, Takahashi K et al
Prevalence and specifity of LKB gene alterations in lung cancer.
Oncogene 2007;26;5911-5918
89) Hersi R.S,
Heymach J..V ,Lippman S.M. et al
Molecular origins of lung cancer N.ENGL
J. Med 2008;359:1367-1380
90) Wei B.A, Woo
M.S, Getz G et al Characterizing the
cancer genome in lung adeno-carcinoma Nature
2007;450:891-898
91) Kishimoto
Y,Sugio K,Hung J.Y et al
Allele-specific loss in chromosome 9p loci in preneoplastic lesions
accompanying non-small ling cancers J.natl.
cancer Inst1995;87;1224-1229
92) Kitaguchi
S,TakeshimaY,Nishisaka T,Inai K
Proliferative activity,p53 expression and loss of heterozygozity
on 3p,9p and 17p in atypical adenomatous hyperplasia of the lung
Am.J. Clin Pathol1999;11:610-622
93) Takamochi K,
Ogura T,Susuki K et al Loss of
heterozygozity on chromosome9q and 16p in atypical adenomatous
hyperplasia concomitant with adenocarcinoma of the lung Am.J.
Pathol.2001;159:1941 -1948
94) Nakanishi
K,Kawai T,Kumaki F et al Expression
of human telomerase RNA component and telomerase reverse
transcriptase mRNA in atypical adenomatous hyperplasia of the lung
Human Pathol 2002;33:697-702
95) Davies H,Bignell
G.R,Cox C et al Mutations of th BRAF
gene in human cancer. Nature
2002;417:941-954
96) Naoki K,Chen
T.K,Richards W.G et al.Missense
mutations of the BRAF gene in human lung adenocarcinoma Cancer
Research 2002;62:7001-7002
97) Qian J,Massion
P.P Role of chromosome 3q
amplification in lung cancer J. Thorac
Oncol 2008;3;212-215
98) Bild A.H,Yao G,
Chang J.T et al Oncogenic pathay
signatures in human cancer as a gide to target therapies Nature
2006;439:353-359
99) Yanaiahara N, Caplen N,Bowman E et al Unique
microRNA profiles in lung cancer diagnosis and prognosis
Cancer Cell 2006;9:189-191
100) A. C. Borczuk, Charles A. Powell Expression Profiling
and Lung Cancer development The proceedings
of the American Thoracic Society 2007;4:127-132
101) A.C.
Borcsuk,Rebecca L. Toonkel Charles A Powell
Genomics of Lung Cancer The proceedings
of the American Thoracic Society 2009;6:152-158
102) Felicia S.
Favella,Antonella Galvan, Elisa Frulanti
Transcription Deregulation at the 15q25 Locus in Association with
Lung Adenocarcinoma Risc Clinical
Cancer Rsearch 2009,15(5):1837-1842
103) Carmen Behrens,Lei Feng,Hunam Kurara et al Expression
of Interleukin-1 Receptor-associated kinase-1 in Non Small Cell Lung
Carcinoma and preneoplastic lesions Clinical Cancer Research
January1 2010:16:34-44
104) Marie Mino-Kenudson,Lucian R.Chirieac,Kenny Law et al
A novel highly sensitive antibody allows for the routine detection of
ALK- rearranged Lung Adenocarcinomas by standard Immunochenistry
Clnical cancer research 2010;16(5):1561-1571
105) Nancy L. Guo, Ying-Wooi Wan,Kursad Tosun Confirmation
of gene Expression-based Prediction of Survival in Non Small Cell
Lung Cancer Clinical Cancer Research 2008;14:8213-8220
106) CENG Y.W,Wu MF,Wang j et al Human
pappilomavirus16/18E6 oncoprotein is expressed in Lung Caner and
related with p53 inactivation Cancer Research2007;67:10686-10693
107) Human Telomerase Reverse Transcriptase activated byE6
onco-protein is required for HumanPappilomavirus16/18-infected Lung
tumorigenesis Cancer Research 2009 (April 10)
Niciun comentariu:
Trimiteți un comentariu