REZUMAT BIBLIOGRAFIC - The cytokine network in asthma and COPD

                                             REZUMAT BIBLIOGRAFIC
            POPESCU IULIAN medic primar pneumolog doctor in stiinte medicale
                     Institutul Clinic Fundeni Sectia de Radiobiologie Clinica
                                    POPDOCIUL@YAHOO.COM

          DR ALINA HALPERN medic primar pneumolog Spitalul SF.STEFAN

                                                         BUCURESTI

                                          The cytokine network in asthma and COPD

                                          P. J. BARNES

                                          J. Clin. Invest 2008; 118(11): 3546-3556

                                                            ASTM

Cytokinele joacă un rol cheie în orchestrarea inflamţiei cronice din astm. Acest lucru se realizează prin recrutatea,activarea şi promovarea supranieţuirii mai multor celule inflamatorii dintractul respirator.

Cytokinele sunt clasificate în:

LYMPHOKINE  Acestea sunt secretate de celulele T şi regleazărăspunsurile immune.

CYTOKINE PRO-INFLAMATORII ele sunt cytokine,care amplifică şi perpetuează procesul inflamator.

FACTORI de CREŞTERE. Sunt cytokine care promovează suppravieţuirea celulară şi duc la modificări structurale în căile aeriene..

CHEMOKINE  Sunt cytokine, care au un chimiotactism pentru celulele imflamatorii

CYTOKINE ANTI-INFLAMATORII. Sunt cyokinecare modulează negativ răspunsul inflamator.

Biopsiile bronşice la astmatici arată o infiltraţie cu eosinofile,mast-cell activate şi celulele

T unde predomină celulel Th2.

Modificările structurale se caracterizează prin depunere de colagen subepiteliale(îngroşarea membranei bazale,creşterea musculaturii netedea căilor aeriene ca rezultat al huiperolaziei şi hipertrofiei. Se mai observă o creştere a număruli de vase(angiogeneză) .

Rolul Limfokinelor şi a cytokinelor care reglează celulele T în astm,

CYTOKINELE Th2

La astmatici avem o creştere a anumărului de celule CD4+Th în căile aeriene unde perdominaă celulele Th2.(1).

-Celulele Th2 se caracterizează prin secreţia de IL-4, Il-5. IL-9 şi IL-13.

Factorul de transcripţie GATA-binding protein3(GATA-3).El este important pentru diferenţierea celulelor T naive în celule Th2 şi reglează cytokinele Th2(3). La astmatici stabili avem o creştere a nr. de celule GATA3 T(4). GATA3 sunt fosforilate şi activate  de către p38MAPK,lucru ce duce la translocarea din cytoplasmă în nucleu, unde acesta activează transcripţia genelor caracteristice celulelor Th2(5).

În final  IL-33 membru al familii de cytokine IL-1 promovează diferenţierea celulelor  Th2in translocare în nucleu şi reglează transcripţia prin efect  asupra structurii cromatinei ca un chemoatractant asupra celulelor Th2(7).

-IL-4 are un rol în difereţierea celulelor TH0 în celule Th2 şi iniţiază sensibilizarea la alergen(9).

-IL-13 este o ţintă terapeutică în astm. El induce şi hiper-răspunsul căilor aeriene la animale,dar produce şi modificări structurale în asmul cronic,care includ hiperplazia celulelor goblet, proliferarea căilor aereiene şi fibroza subepitelială(11).

IL-13 induce inflamaţia prin stimularea mai multor chemokine ,ce includ eotaxin(CCL-11) din celulele structurale în căile aeriene. Il-13 are o expresie crescută în astm şi scăzută în BPOC(12).

După provocarea cu alergen,avem o creştere în aspiratul bronşic. În schimb secreţia de IL-13 este susţinută şi se corelează cu creşterea eozinofilelor.

-IL-5. Are roll în inflamaţia mediată de eosinofile, deoarece este implicată în diferenţierea eosinofilelor din celulele precursoaredin măduva osoasă şi prelungeşte viaţa eosinofilelor

Administrarea sistemică sau locală a IL-5 la astmatici duce la o creştere a eosinofilelor şi a CD34+ precursori ai eosinofilelor(16).

-IL-9.  Supraexpresia IL-9 la şoarece induce inflamaţia mediată de eosinofile,hiperplazia mocozală şi mastocitoza, hiper-răspunsul căilor aeriene (AHR) şi creşterea expresiei a Th2 şi IgE(19). Blocada lui IL-9 inhibă  eosinofilele pulmonare,secreţia de micus ş AHR.

Pacienţii astmatici prezintă o creştere a IL-9 şi a receptorilor în căile aeriene.(19).

Inflamaţia eosinofilică şi hipersecrţia de mucus produse de IL-9 la şoarece este mediată prin eliberarea de IL-13(20). Il-9  are rol important  în diferenţierea şi proliferarea celulelor mast.

-Cytokinele Th1 şi Tc1.   factorul de transcripţie T-bet este crucial pentru diferenţierea şi secreţia de IFNgama. În comparaţiecu rolul important al Th2 în astm,expresia T-bet este redusă în celulele T din căile aeriene ale astmaticilor în comparaţie cu celulele  T ale căilor aeriene de la pacienţii non-astmatici(21)

Celulele Th1 sunt principalele celule CD4+T. În schimb  celulele Tc1 sunt în principal celuleCD+8 T .

-IFN gama.  Este predominent o cytokină produsă de celulele Th1 şi Tc1. În astm este redus nivelul,dar totuşi nivelul IFN-gama este crescut la pacienţii cu astm sever şi în perioada exacerbărilor(25).

IFNgama activează T-bet-via STAT-1-lucru ce duce la creşterea expresiei genelor ,care codifică cytokinele Th1 şi suprimă genele care codifică cytokinele Th2(26).

Tipul I(IFNalfa şi IFNbeta) şi tipul III IFN au rol în  în immunitatea înascută contra infecţiilor virale.

În astm avem o reducere a expresiei IFN beta şi IFNgama şi este asociată cu creşterea replicaţiei rhino-virusurilor lucru ce duce la exacerbări ale rhinovirusurilorîn astm(28,29).

Nu este cunoscut mecanismul molecular pentru aceste defecte în immunitate înăscută(30).

-IL-12 şi cytokinele înrudite.

Il-12 joacă un rol important în diferenţierea şi activarea celulelor Th1 şi este produsă de

macrofagele active, celulele dendritce şi celulele epiteliale(31). Nivelele IL-12 eliberate de celulele sanguine sunt mai scăzute la astmatici,indicând o posibilă reducere a secreţiei de IL-12.(32). La pacienţii cu astm blând(mild) IL-12 recombinant cauzează o scădere progresivă a eosinofilelor circulante,dar reduce  răspunsul la allergen sau AHR.

-IL-18(IFN GAMA REALISING FACTOR) contribuie la  creşterea răspunsului Th1, independent de IL-12(35).

IL-12 şi IL-18 au un efect synergistic asupra inducţiei eliberării de IFN gamma,dar şi inhibă şi producţia de IgEdependent de IL-4 şi inhibiţia AHR.

-IL-27.  este membru al familiei IL-12,care promovează diferenţierea celulelor Th1  printrun mecanism dependent de STAT-1 şi independent de IL-12(37). Rolul ei în astm nu este bine stabilit.

-CYTOKINELE Th17.  Cytokinele Th17 sunt un subset de celule CD+T şi joacă rol în bolile inflamatorii şi sunt reglate de factorul de transcripţie orphan nuclear reeceptor ROR gammatT.(39).

Se ştie puţin despre rolul celulelor Th17 în astm. Totuşi nivelul IL-17A(produsul predominant al celulelor Th17 este crescut însputa pacienţilor cu astm(41)., iar celulele Th17 sunt crescute în căile aeriene ale astmaticilor(42). IL-17A şi IL-17F joacă un rol în inflamaţia neutrofilă ale astmului sever.

Il-17 creşte expresia genelor,care codifică mucina(MUC5A şi MUC5B) în celulele epiteliale ale căilor aeriene845). Totuşi rolul fucţional al IL-17 în astm nu este clar, dar se pare că inhibă inflamaţia eosinofilă la animalele sensibilizate(44). Celulele Th17 produc IL-21,care este important în diferenţierea acestor celule şi acţionează caun factor pozitiv auto-reglator.

IL-21 inhibă expresia FOXP3(transcription factor forkhead box P3) şi desvoltarea Tregs(46).

Il-22 este eliberat de celulele Th17 şi stimulează producţia de IL-10. Mai sunt necesare studii pentru înţelegerea rolului şi reglarea celulelor Th17 în astm.

-IL-25. Este cunoscut şi ca IL-17E şi este membru al superfamiliei Th17.şi este produs decătre  celulele Th2, mast cell şicelulele epiteliale. IL-25 induce expresia aIL-4, IL-5, IL-13 ce duce la inflamaţia mediatăde eosinofile,creşte producţia de IgE şi AHR la şoarece(47). Creşte deasemenea secreţia de cytokine Th2 din celulele umane Th2(48).

                                       Rolul cytokinelor proinflamatorii în astm

Cytokinel proinflamatorii  ca TNFalfa, IL-1beta şi Il-6 sunt crescute în sputa şi lichidul de spălătură bronşică(BAL) la indivizii cu astm şi amplifcă inflamaţia,în parte,cu activarea NF-kB care duc la creşterea expresiei a mai multor gene proinflamatorii.

-TNF alfa

Capacitatea de a secreta TNF-alfa o au macrfagele,celulele mast,celulele T, celulele epiteliale şi celulele musculaturii netede ale căilor aeriene.

TNF alfa acţionează direct asupra musculaturii netede a căilor aeriene şi creşte răspunsul

având astfel rol în astm.

TNF alfa este exprimat mai ales în celulele mast şi joacă rol în amplificarea inflamaţiei astmului prin activarea NF-kB(51).

-Il-1 beta.

IL-1 beta este crescută în căile aeriene ale astmaticilor şi activează unele gene inflamatorii,care sunt exprimate în astm.

IL-1 receptor antagonist(IL-Ra) dacă este administrat la şoarece reduce AHR indus de alergeni la şoarece, darANAKINRA(recombinatIL-1R) nu este eficientă în tratamentul astmului.(54).

-IL-6

Acţionează-concertat- cu alte cytokine şi dovdeşte o legătură între immunitate înăscută cu cea achiziţionată

IL-6 este crescut în spută la astmatici, după activarea celulelormast(59). Are rol în expansiunea celulelor Th2 şi are efecteproinflamatorii în astm.

-Thymus stromal limfopoetin(TSLP)

Thymus stromal linphopoetin este o cytokină ce apatţine familiei IL-7. La pacienţii astmatici se găseşte o expresie crescută în epiteliul căilor aeriene şi a celulelor mast.(61)

TSLP este eliberat de celulele epiteliale şi are o acţiune synergistică cu Il-1beta şi TNF-alfa ce duce la eliberarea de cytokine Th2 din celulele T(independent de celulele mast)(62)

TSLP joacă un rol cheie pin programarea celulelor dendritice din căile aerien să elibereze

Th2 chemoattractantele CCL17 şi CCL27. Este important în recrutarea celulelor Th2 în căile aeriene(63).

TSLP stimulează direct eliberarea  de cytokine Th-1 din celulele T CD4+

TSLP este o cytokină “upstream”  pri abilitatea de a regla celulele Th2. Devine astfel o ţintă pentru inhibiţie în tratamentul astmului.

                                             Factorii de creştere

Sunt clasificate ca factori de creştere mai multe cytokinei implicate în inflamaţia căilor aeriene. Ele contribuie la remodelarea căilor aeriene,fie prin promovarea diferenţierii şi supravieţuirii celulelor inflamatorii sau înproliferarea şi(sau) a celulelor structurale.

-GM-CSF

Joacă rol în diferenţierea şi supara vieţuirea neutrofilelor ,eosinofilelor şi macrofagelor şi este implicat în astm cât şi în BPOC.

GM-CSF este secretată mai ales de macrofage,celulele epiteliale şi celulele T,ca răspuns la stimuli inflamatori. Celulele epiteliale ale căilor aeriene ale astmaticilor exprimă puternic GM-CSF, care poate condiţiona celulele dendritice să direcţioneze imunitatea Th2 şi să prelungească supravieţuirea eosinofilelor.(65).

                                                          SCF

SCF este un ligand al C-KIT Thyrosine Kinase Receptor. El este exprimat de mai multe celule structurale şi anti-inflamatorii din căile aeriene(67).

SCF este produs de de celulele epiteliale, celulele musculaturii netede căilor aeriene,celulele endoteliale,fibroblaşti. celulele mast şi eosinofile.Este un factor de creştere principal al celulelor mast şi promovează generarea lor din progenitori CD34+.

SCF induce supravieţuirea celulelor mast,adeziunea,chemotaxis, sau cytokine şi chemochine pro-inflamatorii. SCF este suprareglat de stimulii inflamatori şi prezintă o creştere a expresiei în celulele epiteliale ale căilor aeriene ale astmaticilor.

                                             NEUROTROFINELE

Sunt cytokine,care joacă rol esenţial în funcţia,proliferarea şi supravieţuirea nervilor autonomi. NGF(factorul de creştere al nervilor) este produs de mast-cell,limfocite,macrofageşi eosinofile ca şi numărul de celule structurale.

Neurotrofinele,pe lângă efectele asupra celulelor neuronale,ele acţionează ca factoru de creştere pentru celulele inflamtorii ca mast-cell,pentru creşterea chimiotactismului şi supraviţuirea eosinofilelor(71,72). NiveleNGF sunt crescute în fluidul Bal al astmaticilor,cu o creştere după provocare cu allergen

                                              TGF-BETA

Sunt o familie de cytokine, care joacă mai multe roluri în astm şi BPOC.

TGF-beta este un factor de creştere multi-funcţional ce induce proliferarea fibroblaţtilor,a musculaturii netede a căilor aeriene şi la repararea epitelială.

TGF-beta au efecte  immunoreglatorii. Ele sunt mediate prin TREGSprin inducţia FOXP3,lucru ce duce la supresia celulelor Th1 şi Th2(73).

Expresia  TGF beta1 este crescută ,în particulaar, în eosinofilele cu fibrozare subepitelială(74).

Expresia crescută a TGF beta2 s-a observat la pacienţii cu astm sever(75).

                            EGF(EPIDERMAL GROWTH FACTOR)

EGF activează thyrosine kinasele EGFR.,care sunt activate de către TGF-alfa şi joacă rol important în reglarea secreţiei mucusului la astmatici.

                                                  VEGF

VEGF joacă rol important în reglarea creşterii de noi vase şi scurgerea lor la astmatici(83). Creşterea expresiei VEGFşi a receptorilor VEGF se corelează cu creşterea vascularizaţiei a căilor aeriene ale astmaticilor(84).

                                            CHEMOKINELE

Chemokinele joacă un rol important în recrutarea celulelor inflamatorii din circulaţie spre căile aeriene(87).

-CCR3 este exprimat predominent în eosinofile şi mediază răspunsul chemotactic la mai multe chemokine, care includ: CCL 11, CCL24, (eotaxin-2), CCL26(eotaxin-3),  CCL13

(MCP-49 şi CCL5(Rantes). Toate au expresie crescută în căile aeriene ale astmaticilor.(91). CCr 3 mai este imoportant în diferenţierea eosinofilelor şi eliberarea lor din măduva osoasă(92). deşi s-a acordat o atenţie mare lui CCl11, CCL24 şi CCL26 au un rol prelungit al eosinofilelor după expunerea la allergen(93). CCL11 şi CCR sunt suprareglate în exacerbările broştei cronice şi se observă cu creşterea eosinofilelor în spită la unii pacienţi astmatici(94).

-CCR4 este exprimat eslectiv pe celulele Th2 şi este activat de către CCl22 şi CCL17,care sunt eliberate de către celulele epiteliale a căkilor aeriene şi de celulele dendritice din căile aeriene ale astmaticilor şi mai departe este crescut în fluidul BAL,după provocare cu alergen inhalat, în asociere cu creşterea cytokinelor(95).

-CCL5 are crescută expresia în căile aeriene şi în musculatura lor netedă(99)

                                               CXCR

CXCL8 activează: CXCR1,care este specific pentru aceste chemokine,

                              CXCR2 care este activat de mai multe chemokine CXC,care includ

                              CXCL1(GRO-alfa) şi CXCL5(ENA-78).

CXCL8 este crescut însputa şi căile aeriene la pacienţii cu astm sever(102) şi în exacerbările astmatice induse de viroze(103) şi în această situaţie este corelată cu creşterea numărului de neutrofile din spută.

-CXC3. Rolul chemokinelor în astm este mai puţin stabilit,dar CXCL10,produse de musculatura netedă a căilor aeriene par să atragă mast cell, care exprimă CXC3 şi astfel cresc numărul de mast-cell în celulele musculaturii netede ale căilor aeriene la astmatici(105).CXC3 mai joacă rol în recrutarea celulelor T după provocare cu antigen(106). Ligandzii CXC3 anatgonizeză CCR,sugerînd că pot suprima inflamaţia eosinofilelor(107).

-CXCR4 este exprimată preferenţial asupra celulelor Th2 şi este activată de CXCL12(SDF-1alfa).  CCL12 poate fi amplificat în mobilizarea celulelor progenitoare a eosinofilelor din măduva osoasă,precum eosinofilele exprimă CXCR4.(92).

                                               CX3CR1

 CX3CL1 membru al familiei CXC3 la astmatici este produsn de celulele epiteliale ale căilor aeriene(109).  CX3CL1 este chemotactic pentru monocite, elulele T, mast-cell şi funcţionează ca molecule de adeziune. CX3CL1 estecrescut în fluidul BAL după provocare cu alergen la astmatici şi arată o creştere a expresie în celulele epiteliale şi endoteliale.

                                  CYTOKINE ANTI-INFLAMATORII

Unele cytokine au efecte inhibitorii sau antiinflamatorii.Multe cytokine  cresc sau orchestrează procesul inflamator în astm, dar sunt şi cytokin cu efect anti-inflamator sau inhibitor.

-IL-12. IL-12,prin eliberarea IFN gamma din celulele Th1, poate suprima eliberarea de cytokine Th2 şi a inflamaţiei alergice.

-TNFalfa are potenţial efecte immuno-modulatorii prin inhibiţia celulelor CD4+T(73).

 Nu au potenţă terapeutică, datorită acţiunii sale profibrotice.

-IL-10. Este o cytokină potne anti-inflamatorie,care inhibă sinteza  mai multor cytokine(TNF-alfa, GM-CSF, Il-5 şi alte chemokine. Ea este supra-exprimată în astm(112). La pacienţii cu astm există o reducere a transcripţiei şi secreţiei din macrofage(113).  Il-10 este produsă de de un subet al tregs şi macrofage(114).

Immunoterapia  specifică pentru alergen duce la creşterea producţiei de Tregs, care produc il-10(115).

REZUMAT. Reţeaua de cytokine joacă un rol în inflamaţia astmului şi a BPOC.

Diferenţele dintre cytokine(patterns),care sunt implicate în recrutarea celulelor ţi în reglarea celulelor T ne explică moduldiferit al inflamaţiei între cele 2 boli.

cvytokinele pro-inflamatorii(TNFalfa şi Il-6,care sunt implicate atât în astm cît ţi în BPOC joacă rol în amplificarea inflamaţiei şi în determinarea severităţii bolii.

factorii de creştere sunt responsabili pentru persistenţa unor celule inflamatorii şi pentru modificările structurale ale Astmului şi BPOC.